半合成葡聚糖硫酸盐作为潜在新型抗栓药物：讲解.docVIP

2012--2013学年第1学期 生命科学 学院期末考试卷 《手性药物及其制备技术》 学号: 201074050129 姓名: 王 婷 班级: 2010级制药工程（1）班 成绩： 评语： （考试题目及要求）：见附页 半合成葡聚糖硫酸盐作为潜在的新型抗栓药物： 综述 苏珊·阿尔班*和格哈德·弗朗茨 Institute of Pharmacy, University of Regensburg, Universita¨ tsstrasse31， 93040 Regensburg, Germany 2001年2月8日 由结构定义的半合成葡聚糖硫酸盐综合开发出的新型抗血栓药被作为潜在的肝素替代品。葡聚糖由于其不同的自然起源，被用作起始聚合物，由此产生的葡聚糖硫酸盐表现出明显的抗凝血作用；其中有的活性等同于肝素。通过研究其构效关系表明，除了分子量（MW）和硫酸化程度（DS），硫酸化方式和多糖的基本结构也是硫酸化多糖抗凝血作用的重要参数。它们的作用方式与肝素不同。其根据各自的结构，干扰不同阶段的凝血过程。在体内，它们表现出部分类似于肝素的抗血栓活性。然而，其在体内的抗血栓作用并不仅仅基于它们的抗凝血活性。葡聚糖硫酸盐纤溶酶的活性和其强大的TFPI释放效应也可能有助于这种作用。由于硫酸化多糖与凝血系统多方面的相互作用，使每个葡聚糖硫酸盐显示出依赖于其各自结构的作用方式。研究硫酸化葡聚糖发现，DS 1.0，分子量为18和50 kDa，主要为C2-和 C4-硫酸化的，线性β-1 ，3 - 葡聚糖硫酸盐最适合作为潜在的肝素替代品。这个研究结果证明了硫酸化多糖的各种结构参数对其抗血栓活性的影响。然而，硫酸多糖的生理作用不只限于凝血，对其他生物系统也具有多方面的调节作用。因此，使用复杂的糖类药物设计的方法，可能会获得具有特殊作用方式的新药。 1.引言 60多年来，糖胺聚糖肝素一直是预防和治疗血栓栓塞性疾病的首选药物。然而，其还存在着明显的有关临床应用上的问题，例如，它对抗凝血酶（AT ）缺陷患者的治疗是无效的，并可引起出血并发症，还可以导致肝素诱导的血小板减少的症状（1）。此外，肝素还显示了由于其结构参数的变化而导致的生理活性的变化（2）。从动物组织中分离的肝素，可能会导致严重的污染，例如，会引发疯牛病的朊病毒。另外，由于肝素使用在全球的不断普及，天然来源的肝素可能不足以满足今后人们的需要。因此，研究有效的替代品来代替肝素是现在一个重要的研究领域。而硫酸化多糖的化学性质可能与肝素相关。 这些化合物引人注目的另一个原因是人们对其多种生物活性的不断了解。除了抗凝血和抗血栓作用（3），还发现了其抗动脉粥样硬化（4），抗增殖（5），防粘（6），抗血管生成（7,8），抗炎（9，10），抗补体（11）及抗病毒（12）等作用。目前，有一个特别有趣的问题即这些额外的活性是否或者在何种程度上支持肝素的治疗效益。利用肝素治疗的肿瘤患者的生存时间延长的多少被认为与肝素的抗增殖，抗血管生成和抗转移作用有关，此外，肝素的抗补体活性和潜在的抗炎活性可能主要在体外循环期间发挥作用（13）。 因此，硫酸多糖类似于甚至优于肝素的作用方式是一个很有前景的研究领域。这些化合物广泛存在于自然界。它们作为胞外基质的成分，主要存在于脊椎动物的细胞表面和某些海洋生物中。然而，大多数天然的硫酸多糖是多分散性大分子混合物的复合体，而且在它们的结构和生物活性方面有很大的差异。这使得任何天然聚合药物的开发利用变得复杂。结构定义的半合成硫酸多糖的构效关系可能更适合用于研究并建立其最佳结构来作为肝素替代品。 2.起始聚合物的硫酸化 半合成硫酸多糖的一个重要的前提是选择合适的多糖。他们应该是一应俱全，价格低廉并且化学定义明确。 凝胶多糖和海带多糖（β-1,3-葡聚糖） 黄原胶 普鲁兰糖 木葡聚糖 图1 天然葡聚糖作为半合成硫酸化葡聚糖的起始多糖 例如，β-1 ，3 - 葡聚糖凝胶（图1），其满足所有这些要求。这种长链聚合物是最初从土壤中的非粪产碱菌中发现的一种胞外多糖（14）。通过发酵方法，其被大量生产用于食品工业和其他工业。除了凝胶多糖，还可选择短链（5.6 kDa）的棕色藻类β-1 ，3 -海带多糖（图1）。这种储备多糖高达藻类干重的50 ％ 。 通过研究由黑酵