药物代谢产物安全性试验技术指导原则培训.pdfVIP

药物代谢产物安全性试验技术指导原则 2008 年 2 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 默克药业有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目 录 I. 前言……………………………………………………………………………………1 II. 背景…………………………………………………………………..………………1 III. 代谢产物安全性试验的一般考虑…………………………………………………2 A. 评价代谢产物安全性的一般方法………………………………………………3 B. 代谢产物鉴别……………………………………………………………………3 C. 非临床试验设计的一般考虑……………………………………………………4 IV. 推荐的评价代谢产物安全性的试验………………………………………………4 A. 一般毒理试验……………………………………………………………………5 B. 遗传毒性试验…………………………………………………….………………5 C. 胚胎-胎仔发育毒性试验…………………………………………………..……5 D. 致癌性试验………………………………………………………………………5 V. 安全性评估的时间安排……………………………………………..………………6 词汇表……………………………………………………………………………………7 附录A ：决策流程图……………………………………………………………………8 附录B ： 药物代谢产物的案例………………………………….…………….………9 药物代谢产物安全性试验技术指导原则 I. 前言 本指导原则针对那些需要进行非临床毒性评估的药物代谢产物，为企业提供 何时以及如何鉴定药物代谢产物并研究其特征。药物代谢产物可能需要在非临床试 验中进行安全性评估，其原因是这些代谢产物可能仅出现在人体中，或在人体中浓 2 度远高于标准非临床毒理学试验所用的动物种属中的浓度 。 本指导原则适用于小分子的非生物药物。本指导原则不适用于一些抗肿瘤药 物，这些药物需要考虑其风险利益评估。食品药品监督管理局（FDA ）正在制订针 对抗肿瘤药物代谢产物安全性评估的指导原则。 FDA 的指导原则，包括本指导原则，不具有强制的法律约束力。他仅代表 FDA 当前对该问题的认识，应该仅被认为是一种建议，除非引用的特定管理或法规要求。 FDA 指导原则中应用的“应该”一词，意思是建议，并不是强制性要求。 II. 背景 药物安全性的非临床评估通常由标准的动物毒理学试验构成 3 。这些试验通常 包括药物暴露量的评估，原母体药物的血浆浓度。一般情况下，将非临床试验中获 得的血浆药物浓度和系统暴露量，与人体的系统暴露量进行比较，以评估非临床试 验发现提示的潜在风险和指导临床试验的监控。当人体中的代谢特征与非临床试验 中使用的至少一种动物种属相似时，这种试验模式是充分的，但是不同动物种属的 代谢特征在质和量上均可能会存在差异。有些情况下，临床相关性的代谢产物在非 临床安全性试验中未被识别或被充分评估。如果某种代谢产物仅在人体中出现而在 受试动物种属中不存在，或者某种代谢产物在人体中的浓度远高于采用母体药物进 行标准毒理学试验的动物种属中浓度，这时就会出现上述情况。 以不同动物种属安全评估，分别评价代谢产物，不是标准的常规。因为这样做 的结果，代谢产物在母体药物总体毒性中的作用，通常仍不明确。缺乏代谢产物在 药物毒性中作用的评价，其部分原因可能是用于检测和显示