工业粉尘在慢性阻塞性肺病发病机制中作用研究进展.docVIP

工业粉尘在慢性阻塞性肺病发病机制中作用研究进展 　　摘要：本文综述了工业粉尘的细胞毒性。工业粉尘在患者合并COPD发病与进展中的作用以及工业粉尘与呼吸道慢性炎症的相关性，初步探讨了矽肺合并COPD的发病机制。 　　关键词：工业粉尘；细胞因子；慢性阻塞性肺病 　　慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的气道慢性炎症性疾病。其特征是持续的气流受限，这种气流受限通常进行性加重，与气道和肺组织对工业粉尘等有害颗粒的异常反应有关。为了更深刻理解工业粉尘与COPD的相关性，现将工业粉尘在COPD发病机制中的作用研究进展综述如下。 　　1 COPD新认识 　　气道重塑是COPD患者气流受限的病理生理学改变的基础，气道重塑可发生于多种气道疾病，如哮喘、COPD、支气管炎、囊性肺纤维化，不可逆的气流受限是气道慢性炎症所致气道纤维化的结果。气道纤维化在COPD患者气道重塑过程中起着重要作用。上皮细胞间质性转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）是机体组织再生和细胞可塑性的重要反应[1]。研究发现，EMT在纤维化发生过程中可能起着重要的防御屏障，接受各种有害刺激，如工业粉尘。有学者认为，COPD患者气道上皮细胞由于受到反复炎症损伤，致使上皮细胞向间质性细胞转化。由于COPD气道炎症微环境，上皮内的基底细胞的增殖和迁移能力下降，并且增殖的细胞异常分化为病理性肌成纤维细胞[2]。目前大多数研究者认为，EMT是病理状态下成纤维细胞和肌成纤维细胞的来源[3]。成纤维细胞和肌成纤维细胞生成和激活是导致气道纤维化的主要原因。McCormack等[4]在研究肺泡上皮细胞EMT实验中提出，EMT是组织损伤修复的一个方面，慢性损伤或炎症导致修复过程中持续发生EMT，最终导致纤维化疾病。 　　2 工业粉尘在COPD发病与进展中的作用 　　2.1工业粉尘对呼吸道黏膜防御功能的影响 工业粉尘与肺部感染的频率以及持续时间相关，但是确切机制不十分清楚。呼吸道上皮与其表面的黏液层形成了机体抵御外界环境刺激的物理屏障。工业粉尘可诱导机体产生过多的活性氧造成组织损伤，阻碍细胞的增殖，引发呼吸上皮细胞的凋亡或坏死，进而影响其屏障功能。目前已经有动物研究证实，工业粉尘确实能影响上皮细胞纤毛形成以及功能[5]。TLR3是免疫细胞感受双链RNA识别病毒感染的病原相关的分子模式MAMP受体， 激活此受体进一步刺激CXCL10诱导的免疫反应，研究[6]发现工业粉尘可以使肺泡巨噬细胞TLR3的产生下调；此外，工业粉尘影响防御素的产生以及中性粒细胞的趋化性，这些作用增加了呼吸道感染的频率，从而加重COPD患者的病情。 　　2.2工业粉尘与呼吸道慢性炎症的相关性 工业粉尘致病的主要原因是在组织中引起氧化应激，造成组织损伤，最近研究[7]发现，工业粉尘造成的损伤是PKC/NOX依赖的途径，其中氧化应激参与细胞质膜的损伤。另外，工业粉尘可以激活补体系统，造成组织免疫性损伤，工业粉尘激活补体引起的组织病理学改变是AP通路依赖途径[8]，此外补体基因缺陷可减轻工业粉尘造成的呼吸道黏膜的损伤[9]。肺泡巨噬细胞、气道平滑肌细胞均参与炎症介质的产生[10]。工业粉尘及有害成分引起气道慢性炎症反应，即使停止接触，气道慢性炎症持续存在，其确切机制有待进一步研究。工业粉尘除了可以引起组织慢性炎症反应外，还可以使蛋白水解酶的活力增强、氧化应激水平提高、气道上皮细胞凋亡与增生的失衡。这些作用可能在COPD气道重塑的发展过程中起一定的促进作用。 　　2.3过敏毒素C3a在工业粉尘致病过程中的可能作用 气道上皮细胞修复与再生是一个动态过程，反复损伤导致上皮细胞修复信号通路持续的激活，这种上皮细胞的修复过程与细胞或体液中产生的炎症介质密切相关。过敏毒素C3a是其中的一种炎症介质，它是补体系统活化过程中产生的具有炎症介质作用的活性片段。研究发现，过敏毒素C3a可能是COPD发病和进展的重要中介。工业粉尘可以直接激活补体c3，补体组分水平是升高的[11]。并且多项临床研究结果表明COPD患者发病与补体及过敏毒素C3a存在相关性[12]，并且研究发现，过敏毒素C3a可能是一种新的促纤维化因子[13]。这些研究结果提示了C3a可能在COPD气道重塑中也起促纤维化作用。因此根据现有的文献可以推测：工业粉尘是COPD发病和进展的主要危险因素，工业粉尘刺激呼吸道上皮细胞激活补体系统，造成气道上皮细胞的损伤，补体系统激活过程中产生的过敏毒素C3a可能在气道上皮细胞EMT过程中起作用，进而导致COPD气道重塑。 　　3 讨论 　　关于COPD气道重塑的发生机制，前面提到的EMT、慢性炎症和过敏毒素C3