肠易激综合药物优化（医学资料）.pptVIP

肠易激综合症药物的优化选择 腹痛、腹胀、便秘不仅是动力问题，也是胃肠感觉问题！ Bristol Stool Form Scale 1-7 药物治疗 苹果酸氯波必利（思胃斯）： 1，高选择性苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂—胃肠道双动力药, 2，特异性拮抗，激动作：5HT3受体拮抗剂；5HT2，5HT4激动剂 3，胃肠双重动力增效作用—促进肠蠕动，食物排空 4，苯甲酸-三梭循环必备药物—全方位心肾保护，抗疲劳，促进新陈代谢，提高氨基酸吸收率 1974年Baronnet研出一种具有强大的肌亲和性和微弱的 神经亲和性4价胺衍生物--匹维溴铵。对结肠壁平滑肌细胞 钙离子通道具有高选性抑制作用，抑制平滑肌兴奋，消除 结肠收缩活动；口服后不易吸收，大部分经肠道排泄。不 足10%进入血循环，其中95%-98%与蛋白结合，对心血管 无影响。不影响LES压力，无胃食管反流副作用。可松弛Oddi括约肌，还可增加胃蠕动等。 治疗功能性肠道疾病和胆道疾病具有独特作用。 通道机制总结 消化道层壁 副交感神经 纵向肌层 环状肌层 粘 膜 加斯清 肠肌神经丛 拮抗多巴胺D2 (-) 胃复安 胃得灵 迈斯那神经丛 信 息 传 导 途 径 5-羟色胺神经 5-羟色胺 5-羟色胺 肠嗜铬细胞 加斯清 激动5-HT4受体 副交感神经释放Ach↑ Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合↑ 消化道运动↑ 胃复安 拮抗多巴胺 D2受体 加强副交感神经释放Ach Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合↑ 消化道运动↑ 药物机制的不同 加斯清治疗FD: 作用途径 加斯清?不会阻断HERG钾通道－心脏安全性高 研究表明：西沙必利等药物可阻断HERG钾通道，使Q-T间期延长。加斯清不会阻断HERG钾通道，不会延长Q-T间期。 Franck Potet er al, J. Pharm Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001 西沙必利 莫沙必利 HERG基因通过其表达来控制钾离子通道 加斯清?对于心肌动作电位没有影响－心脏安全性高 经研究表明：西沙必利（0.1μmol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1μmol/L)也不会影响心肌动作电位。 Leif Carlsson et al J. pharym. Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997 加斯清?对于心肌动作电位没有影响－心脏安全性高 经研究表明：西沙必利（0.1μmol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1μmol/L)也不会影响心肌动作电位。 Leif Carlsson et al J. pharym. Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997 西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利 5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂 药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物 高度选择性5-HT4 受体激动剂 对胃肠动力及内 脏敏感均有作用 心血管不良事件 全球已不用于临 床治疗 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009 西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利 5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂 药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物 显著缩短结肠转 运时间对顽固性便 秘作用， 很少影响胃和小 肠转运, 对内脏感觉 亦无影响 心脏毒性、长期 用药存在受体耐受 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009 伊托必利 伊托必利具有独特的双重作用机制 刺激胃部运动，促进胃排空 增加下食管括约肌压力 加速结肠转运 Iwanaga Y,et al. Jpn J Pharmacol 1996;71:129-37. 拮抗副交感神经末梢 多巴胺D2受体 增加乙酰胆碱的释放 抑制胃肠道平滑肌 胆碱酯酶 减少乙酰胆碱的降解 增加 乙酰胆碱浓度 伊托必利经黄素单加氧酶（FMO）代谢 药物 代谢酶 Mushiroda T, et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000:28:1231-1237. Desta Z et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000. 伊托必利 独特的代谢途径是良好安全性的基础 伊托必利90%~95%是依靠肝微粒体酶黄素单氧合酶(flavin-containing