第二章节基于靶点的药物设计.pptVIP

关于AD的假说 神经退行性疾病 淀粉样蛋白假说 自由基损伤假说 钙离子通道受损假说 炎症反应假说 胆碱能损害假说 * 针对基因性靶点进行药物设计的主要流程： 确定基因的有效性 基因的发现 转基因动物 高通量筛选 证实原理 先导物优化 1. 人类基因组计划2.后基因组时代 得到小分子化合物 确证机制试验在转基因动物体内进行。 * 二、机制性靶点及药物设计方法 优势： 1. 可应用于多基因引起的疾病。 2. 可应用于非基因突变引起疾病。 * 针对机制性靶点进行药物设计的主要流程： 确定靶点的有效性 靶点的发现 靶点的确证 高通量筛选 证实原理 先导物优化 疾病状态下发生改变的受体、酶、基因等靶点。 得到小分子化合物 确证机制试验在与疾病相关的动物模型体内进行。 步骤： * 小 结 第四节 实 例 * 主要内容 4.1 瘦素的研究 4.2 抗消化性溃疡药物的研究 4.3 治疗早老性痴呆药物的研究 * 瘦素是由肥胖基因编码的蛋白质激素,主要由脂肪组织合成,通过受体介导,作用于靶组织,抑制食欲并参与调节能量代谢、神经内分泌和免疫反应等。 肥胖、糖尿病等疾病的发生与瘦素及其受体功能异常有密切关系。 4.1 基因性靶点及药物设计实例：瘦素的研究 1. 发现编码瘦素的基因 1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿病。进一步的研究证明， 这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（Obese Gene，Ob Gene）。 ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。 * * 2. ob基因缺陷动物模型确证靶点： 67g 不注射瘦素 注射瘦素 大小相同，ob基因缺陷 缺乏Leptin引起肥胖 35g 瘦素的作用 ㈠ 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结合发挥作用。 ㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。 * 药物设计 1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷→肥胖 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶 * * 基于症状的途径新药设计实例： 4.2 机制性靶点及药物设计实例： 抗消化性溃疡药物的研究 * * 胃酸的分泌机制 * 针对胃酸机制进行药物设计的代表药物： * 早老性痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease）。是一种以进行性认知和记忆功能损伤为特征的神经退行性疾病。 据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四大杀手”之一。 * 4.3 机制性靶点及药物设计实例： 治疗早老性痴呆药物的研究 基于胆碱能假说的药物设计 胆碱能假说的提出： 乙酰胆碱传递的信号与认知、学习、记忆有关。 乙酰胆碱不足，导致患者记忆减退，行为、个性发生异常。 90% AD患者脑内缺乏乙酰胆碱。 * 合成地点: 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)。乙酰胆碱在突触前神经细胞内生物合成。 神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活,见图.  A: 过渡态 B:乙酰化酶 * 1. 胆碱酯酶抑制剂：这类药物是治疗AD的主要药物。 第一代是他克林，上市较早，有一定效果，但肝毒性较大，已停用。 第二代是奈派齐（Donepezil），商品名为安理申，对肝毒性不大?，无需监测肝功能，但有一些不良反应，如恶心、?腹泻、失眠等，这些不良反应属轻度，而且是一过性的。 2. 胆碱受体激动剂和调节剂 通过激动和调节胆碱受体，激活胆碱能神经，诱发Ach释放，阻止神经元退化和促再生，达到改善症状的目的。 代表药物: 占诺美林 * * 总结 * 1.先天性免疫：这种免疫性生来就有，人人都有，是遗传的。它是机体在长期种系发育和进化过程中不断地与入侵的微生物作斗争而逐渐建立起来并传给后代的。这种免疫力的特点是作用广泛