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第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药物的跨膜转运： 药物在体内通过各种生物膜的运动过程 生物膜: 细胞外表的质膜 胞内细胞器膜 pH和pKa决定药物分子解离多少 弱碱性药物 BH+= H++B Ka=[H+][B]/[BH+] [BH+]/[B] = 10pKa–pH 弱酸性药物 HA = H+ + A– Ka= [H+][A–] / [HA] [A–]/[HA] = 10pH–pKa pH和pKa决定药物分子解离多少 举例： 水杨酸(弱酸性)pKa=3.4 , 胃液pH =1.4, 小肠液pH =7.4 药物经口服： 根据10pH–pKa=[A–]/[HA] 胃中 [A–]/[HA]= 101.4 –3.4= 10-2 =1/100 肠中 [A–]/[HA] = 107.4 –3.4= 104= 10000/1 胃中: [A–]少，[HA]多,药物更易于跨膜吸收。 药物的跨膜转运 3. 载体转运（饱和性、选择性和竞争性） 易化扩散( facilitated diffusion) 为顺浓度扩散、不耗能、需载体（通透酶) 葡萄糖 甲氨蝶呤 主动转运(active transport) 可逆浓度差进行、耗能、需载体 酸泵 碘泵 第二节 药物的体内过程 吸收和影响因素 分布和影响因素 代谢 排泄 吸收(absorption) 定义:药物从给药部位进入血循环过程 影响药物吸收的因素： (1) 理化性质(药物酸碱性,pH) (2) 给药途径： 腹腔?吸入? 舌下? 肌肉? 皮下? 口服? 皮肤 (3) 首关（过）效应 (first-pass effect) 血脑屏障(blood brain barrier) 分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物不易通过BBB 新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加 胎盘屏障(placenta barrier) 几乎所有药物都可通过胎盘屏障孕妇用药谨慎 第三节 药动学的基本概念 Basic concept of  pharmacokinetics  第三节 药动学的基本概念 房室模型的概念 第二节 药动学的基本概念 时量曲线(time-concentration curve) 第三节 药动学的基本概念 生物利用度(bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度 ?静脉注射给药的生物利用度为1； ?绝对生物利用度：反映药物吸收效果 AUC(po)/AUC(iv)×100% ?相对生物利用度：反映制剂质量 AUC(试验)/AUC(标准)×100% 第三节 药动学的基本概念 表观分布容积 （Volume of distribution，Vd) Vd=体内药物总量（A）/血药浓度（C） 设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。 数学概念，并不代表具体的生理空间。 Vd的临床应用意义 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 （越大分布越广；脂溶性 ，Vd ) 计算用药剂量：Vd=D/C 第三节 药动学的基本概念 消除半衰期（Half-life, T1/2） 血药浓度下降一半所需的时间 –反映药物的消除速度； –确定给药间隔的依据； –测算达到稳态的时间及药物清除时间； 第三节 药动学的基本概念 药物消除动力学(Elimination Kinetics) 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 dC/dt = - kCn k：消除速率常数 一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k 混合速率动力学 –药物在高浓度时为零级速率(恒量)过程； –药物在低浓度时以一级速率(恒比)过程； 第三节 药动学的基本概念 一级消除动力学特点: –单位时间内恒比消除； –单位时间内的消除速度与当时的血药浓度呈正比； –大多数药物在治疗剂量下符合一级动力学过程 –药物的t 1/2恒定(0.693/ K) –一次用药约5个半衰期(t 1/2)