第11章__萘普生的生产工艺原理（课件）.ppt

萘普生的生产工艺 目录 产品概述 药理作用 生产工艺原理 已有合成路线 最佳合成路线 制备方法 参考文献 小结 * * 萘普生简介 为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列腺素合成的作用。 作用：具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。 性状：白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶。 熔点：153 ～158 ℃。 本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后 2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。 药理作用 萘普生的生产工艺原理 以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料合成路线 5条 以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线 2条 其中： 以2-甲氧基萘为原料的合成路线 2条 不对称合成 2条 合成路线及其选择 一、萘普生的合成路线 （一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线 1、Darens反应合成法 工艺路线评价 优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。 缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。 2、氰乙酸乙酯缩合法 优点：原料易得， 缺点：步骤长，反应操作繁琐收率较低。 3、腈醇法 缺点：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒 4、二氯卡宾法 优点：所用原料较便宜。 缺点：二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。 5、羰基加成法 优点：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好 本法曾在布洛芬（11-2）合成工艺路线改进中得了极大成功。以异丁苯为原料经乙酰化、还原、羰基加成三步即可制得布洛芬（11-2）。其原子经济性达到77.44%，BHC公司因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。 （二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线 1、直接重排法 2、a-卤代丙酰萘重排法 在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。 优点：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功应用于生产。 （三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线 （四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线 1、氯甲基化法 2、直接羧烷基化法 优点：本法路线简捷。 缺点：有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。 小结： 萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。 目前，国内多以Darzens 法和α-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。 三、萘普生的不对称合成 1、分子内的不对称诱导合成 评价：L-酒石酸酯价廉易得 各步反应条件温和，产率高 而且光学收率也很高。 国外已应用于工业生产。 2、不对称催化合成 （1）不对称化 国外以此法进行了工业生产，但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离困难，并且1.37×10KPa的高压也大大限制了其推广应用。 （2）不对称的甲酰化 缺点：氢甲酰化的区域选择性差，中间体醛需经液相色谱分离。 小结： 目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。 因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择 根据综合分析,我们决定采用S-萘普生的不对称合成方法： * * *