中国药科大学 药理学课件 第四十一章节 氨基苷类抗生素-2.ppt

第四十一章 氨基糖苷类抗生素Aminoglycoside antibiotics Aminoglycosides由放线菌培养液中提取； 或由人工半合成。 由氨基糖和氨基环醇结合而成。 共同的特点： 1.性质： 水溶性好，性质稳定，结构中含多个-NH2、胍基，故呈碱性，在碱性环境中作用更强。 2.药动学 脂溶性小，口服难吸收，肌注吸收完全、迅速。 蛋白结合率低；主要分布于细胞外液；可透过胎盘屏障，不易透过BBB； 肾皮质药物浓度高，约为血液浓度的10-50倍; 内耳淋巴液中药物浓度高，t1/2 血浆t1/2 5-6倍。 在体内90%不被代谢； 以原形从尿排泄，尿浓度为血浓的25—200倍。 3.抗菌谱：较广。 对需氧G-菌作用强大、对某些G+菌（MRSA，MRSE）有杀菌作用。对肠球菌、厌氧菌无效。 高度抗菌活性：大肠杆菌，克雷伯杆菌， 肠杆菌属，变形杆菌属； 一般抗菌活性：沙雷菌属，布氏菌属， 沙门菌，痢疾杆菌，嗜血杆菌 链霉素：对鼠疫杆菌、结核杆菌有效 铜绿假单胞菌：妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星 氨基糖苷类抗菌特点: 1.杀菌速率及杀菌持续时间和浓度正相关; 2.仅对需氧菌有效; 3.PAE长,呈浓度正相关; 4.具首次接触效应; 5.碱性环境下作用强. 临床应用 需氧G-杆菌所致全身性感染。 对严重感染如：败血症、肺炎、脑膜炎需与其他抗菌药联用。 药物合用： Aminoglycosides + penicillin：抗肠球菌（细菌性心内膜炎）、链球菌 Aminoglycosides+广谱青霉素：抗铜绿假单胞菌。 可能机制：抑制胞壁合成而提高aminoglycosides 的摄取。 4.作用机制 机制（1）与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成的全过程： 蛋白合成起始阶段： 抑制70S始动复合物形成，使氨基酰-tRNA从复合物中脱落。 肽链延伸阶段： 选择性与30S亚基上target protein结合，使A位变形，致mRNA密码错译，形成无用或异常蛋白。 终止阶段： 阻碍终止因子与核糖体结合，使已形成的多肽无法释放，抑制菌体内70S核糖体解离，致核糖体耗竭。 机制（2）影响胞膜蛋白合成，增加膜通透性。 5.耐药性： 易产生,同类药间有交叉耐药性。 产生机制：细菌产生钝化酶; 30S亚基结构改变,与target结合下降; 胞膜通透性降低. 6.不良反应 ①耳毒性 ： 对前庭神经功能的损害如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等； 对耳蜗神经的损害如耳鸣、听力减退、耳聋。 机制：损害内、外毛细胞糖代谢、能量代谢，致钠-钾-ATP酶障碍，使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。 避免与有耳毒性的高效利尿药合用。孕妇禁用。 ②肾毒性 ： 由于氨基苷类主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可损害肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症。 忌与肾毒性药物合用。 肾毒性大小：新霉素庆大霉素阿米卡星妥布霉素奈替米星链霉素 ③神经肌肉阻断作用： 氨基糖苷类能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停。可用钙剂或新斯的明治疗。 ④过敏反应：皮疹、血管神经性水肿、发热等，也可引起过敏性休克。 常用药物 1.链霉素: 对多种G-杆菌如大肠杆菌、鼠疫杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌有较强的杀灭作用； 对结核杆菌有强大的抗菌作用。 但细菌易对链霉素产生耐药性，且长期应用易引起耳毒性和肾毒性。故临床上除与四环素联用治疗鼠疫和兔热病及抗结核病外，其它用途多被庆大霉素替代。 应用: 链霉素+四环素→治疗鼠疫的最有效方法. 土拉菌病（兔热）. 治疗多重耐药结核病. 与青霉素联用治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌致心内膜炎. 2.庆大霉素: 抗菌谱：较链霉素广而抗菌活性高，对铜绿假单胞菌和金葡菌均有效， 耐药性：产生慢。多为链球菌,肠球菌及肠杆菌. 是目前临床应用最广泛的氨基苷类抗生素。 用于G-杆菌感染、铜绿假单胞菌感染、心内膜炎， 沙雷菌属感染首选。 口服可用于肠道感染或肠道手术前准备。 前庭神经损害较耳蜗神经明显，但较链霉素少见。 肾毒性大. * 发展方向: 耐酶,抗耐药,低毒. 1.结构中多个-OH,-NH2是钝化酶的作用位点. 去除与抗菌活性无关的-OH或保护个别-NH2可提高抗菌活性. 地贝卡星:卡那霉素B去除3’和4’的-OH; 阿贝卡星:地贝卡星C21-NH2上引入保护基团. 2.-NH2对抗菌活性很重要,但也是