7-3模块七制剂有效性评价 专题三 生物利用度跟生物等效性试验.pptVIP

All rights reserved 模块七　制剂有效性评价 模块七　制剂有效性评价 药物动力学亦称药动学 例 某男性患者体重65kg，静脉注射氨苄青霉素600mg，测得血药浓度mg/L值如下： 例2 某药1g静脉注射后测得0.165、0.5、1.0、1.5、3.0、5.0、7.5、10.0 h后血药浓度分别为65.03、28.69、10.04、4.93、2.29、1.36、0.71和0.38 μg/ml 。 药动学模型：定量研究药物体内ADME的经时变化，用数学方法模拟建立的数学模型。 　在某些情况下，无法进行血药浓度测定，可用急性药理作用作为药物动力学研究的指标。 如药物进入体内后立即分布及有关部位，瞬间完成分布，这时从药动学观点来看，整个机体是一个各部位间药物转运处于动态平衡的“均一体”，即可以把整个机体看成一个“隔室”，称为一(单)室模型； 如药物进入体内后立即布及机体的某些部位（如心、肝、肾等血流丰富组织），而较难进入另一些部位（如脂肪、骨骼等血流匮乏的组织）， 药物完成向这些部位的分布，需要一段不容忽视的时间。 消除器官主要为肝、肾等，所以药物主要从中央室消除。隔室是组成模型的基本单位，只要体内某些部位转运性质相似，即可归在同一隔室内，不受解剖位置和生理功能的限制。 （一）模型参数 1.速度参数 吸收速度常数ka，室间转运速度常数kmn，代谢速度常数km，排泄速度常数ke，消除速度常数ku或K等，速度常数越大，过程进行越快。 大多数药物的速度常数为一级，单位为[时间]-1。 2.生物半衰期(half-life time,t1/2) 为体内药量消除一半所需要的时间。 与消除速度常数一样可以衡量药物消除的快慢。 一级速度过程， t1/2=0.693/K，与药物浓度或剂量无关，单位为[时间]； 零级速率过程 t1/2=C0/2K0 (C0药物初浓度)，单位为[浓度]/[时间]。t1/2与药物初浓成正比，称为剂量依赖性。 3.表观分布容积（Vd） Vd＝ Xt/Ct，　　　　 　IV：Vd＝ X0/C0 X0：静脉注射给药剂量 C0：血药初始浓度 Xt：体内药量，不是血中药量 Ct：血药浓度，不是机体浓度。　 3.表观分布容积（Vd） 4.清除率 清除率Cl ：整个机体或机体内某些消除器官、组织在单位时间内消除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。　　　　 Cl=KVd 单室模型静脉推注给药 单室模型静脉推注给药，可建立如下模式： X0为静注剂量，X为t时间体内药量，K为消除速度常数。 静脉推注给药的体内过程只有消除，如消除按一级速度过程进行，即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，故称为线性模型。 单室模型静脉推注给药 C=Coe-Kt　　　 　　　 lnC =－Kt+lnCo　　 　　　　 或lgC =－Kt/2.303+lgCo 　　 静注一室模型的药—时曲线，在半对数坐标纸上为一直线，即血药浓度的对数与时间呈线性。 　　　 静注一室模型药动学参数的计算步骤： （1）静注后按时取系列血样，分别测定血药浓度； （2）将血药浓度的对数与时间进行线性回归，如呈线性，即符合一室模型； （3）从直线斜率、截距，求K、Vd等动力学参数； （4）将计算所得有关参数代入动力学公式计算理论值，比较理论值与实测值是否吻合。 单室模型静脉滴注给药 静滴开始的一段时间内，血药浓度急剧上升，随着t增大，血药浓度达到稳态血药浓度Css。 当t→∞时，e -kt　→0，C→Css， Css=ko/(KVd ) 　 　 　 可见，Css与ko成正比，与K成反比。 临床上要获得理想的稳态血浓，须控制滴速，即控制给药剂量和滴注时间。 静滴停止后血药浓度的变化 静滴达到稳态时停止滴注： C＝ ( k0/KVd) e-kt/　 t/为滴注结束后的时间，k0/KVd即Css。 当静滴未达到稳态水平时停止滴注，若滴注时间为T： C＝ ( k0/KVd)(1－e-kT)e-kt/　　 单室模型单剂量血管外给药 血药浓度经时变化为二项指数函数，分别代表消除相和吸收相。 一级吸收模型常用参数 峰时tmax和峰值Cmax 血药浓度极大值，称峰浓度Cmax 到达峰值的时间称为峰时(达峰时间)tmax或Tmax 在峰左侧为吸收相； 在峰右侧为消除相。 一级吸收模型常用参数 吸收快(即ka大)，tmax值小而Cmax值大，作用强而迅速； 吸收慢(即ka小)，tmax值大而Cmax值小，作用缓慢微弱。 达峰时间和血药峰值，分别表示药物在体内吸收速度和吸收程度及作用强度。 一级