药物化学-利尿药及合成降血糖药物.pptVIP

第十章 利尿药及合成降血糖药物diuretics and synthetic hypoglycemic drugs 在结构上都具有磺酰胺基团，而且都是由磺胺类抗菌药的副作用发展而来。 第一节 口服降血糖药 糖尿病的类型： 胰岛素依赖型糖尿病IDDM 非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM 降血糖药按结构分为： 磺酰脲类 双胍类 辅助类型： α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增效剂 非磺酰脲结构口服降糖药 改善糖尿病并发症的药物 甲苯磺丁脲 tolbutamide 理化性质 本品含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。故可采用酸碱滴定法进行含量测定。用氢氧化钠溶液（0.1mol/L）滴定甲苯磺丁脲的中性乙醇溶液。 本品的分子结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，此性质可用于tolbutamide的鉴定。如在硫酸溶液中加热回流，发生水解析出对甲苯磺酰胺而产生白色沉淀，用水重结晶后mp.为138℃。滤液中的硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热中和，可产生正丁胺的臭味。 合成 本品以正丁醇为起始原料，可通过氯化、胺化、成盐反应生成硫酸正丁胺，然后与甲苯磺酰脲缩合来制备。 甲苯磺丁脲的体内代谢 磺酰脲类药物的发展 第一代口服降血糖药 第二代口服降血糖药 第三代口服降血糖药 格列本脲glibenclamide 合成 本品以水杨酸为起始原料，经氯化、甲基化、酰氯化生成2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，然后与苯乙胺缩合，再经氯磺化、氨化生成4-[2-（2-甲氧基-5-氯-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺，与环己基异氰酸酯缩合来制备。 合成路线 格列本脲的体内代谢 盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride 双胍类药物的发展 第二节 利尿药 Diuretics 按利尿药的效能分为3类： 高效利尿药，呋塞米 中效利尿药，氢氯噻嗪 低效利尿药，乙酰唑胺 高效利尿药 该类药物能抑制髓袢升枝粗段髓质部和皮质部对Na＋、Cl-的主动重吸收，影响肾脏的稀释功能和尿的浓缩功能，如呋噻米。 中效利尿药 该类药物能抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na＋、Cl－的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，对浓缩功能无影响，如氢氯噻嗪。 低效利尿药 该类药物分2部分： 1、作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺。 2、作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰Na＋再吸收和k＋分泌的保钾利尿药，如螺内酯。 磺酰胺类利尿药的发展 1937年在磺胺作为抗菌药用于临床后不久，就发现在治疗过程中可以造成病人排碱性尿引起代谢性酸中毒（体内血液pH小于7.30）的情况。进一步发现这是由于磺胺抑制了肾脏的碳酸酐酶（carbonic anhydrase），减少了肾小管上皮细胞向管腔泌氢，氢钠交换减少，钠离子的重吸收减少，引起血液碱储备不够，二氧化碳结合力下降，血液对酸性物质的缓冲能力下降。 磺胺虽能通过抑制肾脏的碳酸酐酶，减少钠离子的重吸收而产生利尿作用，但不能作利尿药使用，因作用弱，剂量较大，副作用严重，于是对磺胺类碳酸酐酶抑制剂进行研究，寻找利尿药以代替毒性较大的有机汞类利尿药。 1953年发现了口服有效的乙酰唑胺(acetazolamide)，为第一个非汞利尿剂用于临床，为弱效利尿药，但由于抑制了碳酸酐酶，易产生碱性尿（pH8.2），可引起代谢性酸中毒，故仅用于通过抑制眼内的碳酸酐酶治疗青光眼，通过抑制中枢神经系统的碳酸酐酶治疗癫痫小发作。 苯骈噻二嗪类利尿药 进一步研究，合成了苯骈噻二嗪类利尿药。口服效果较好，通过抑制氯离子的主动重吸收而抑制了对钠离子的被动重吸收，为中效利尿剂。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)的发现为二十世纪五十年代利尿药和降压药的重大突破。 此类药物对碳酸酐酶抑制作用较弱，不明显影响水盐代谢，但仍可使尿液pH为7.4，长期使用也可使钾离子流失，引起低血钾症。 由磺胺的结构改造得到苯骈噻二嗪类利尿药 构效关系研究表明： 1．磺酰胺基为起利尿作用的必需基团，且在7位疗效最好。若磺酰胺基上氢原子被取代，则疗效降低。 2．6位R1对利尿作用至关重要。若为-Cl、-CF3等基团时，可增强疗效；若为-CH3、-Br、-NO2时，则活性下降；若为-OCH3、-NH2时，则活性丧失。R1为-CF3取代时，由于脂溶性升高，可在远曲小管被动重吸收，排泄缓慢，作用时间延长。如苄氟噻嗪，作用时间为24－26h。 3．3，4位呈饱和状态，疗效增强，如氢氯噻嗪较氯噻嗪作用强10倍。 4．3位以烷基或硫酰取代，作用增强；若为芳基取代，则活性降低；若为苄基取代，作用显著增强。 噻嗪类化合物的构效关系 磺酰胺类高效利尿药 呋塞米 furosemide 呋塞米体内代谢大部分以原药排泄，仅2％氨基上去烃基代谢 依他尼酸 etacrynic acid hyd