淋巴细胞免疫治疗不明原因复发性流产研究进展.docVIP

淋巴细胞免疫治疗不明原因复发性流产研究进展 　　【摘 要】临床上一半以上的复发性流产的原因不明，属于不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）.URSA是一种难以治疗的不育症，目前临床上普遍采用淋巴细胞主动免疫治疗URSA，很多资料显示其治疗URSA的有效性，但其治疗方法还不成熟，治疗机制尚不明确。本文将对淋巴细胞主动免疫治疗URSA的方法、机制和治疗效果作一综述。 　　【关键词】不明原因复发性流产；淋巴细胞免疫治疗；封闭抗体；细胞因子 　　URSA在临床上指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上，妊娠少于20周的自然流产，排除染色体异常、内分泌失调、生殖道解剖异常、生殖道感染、血凝功能异常、环境因素和自身免疫性疾病[1]。目前临床上还缺少具有高效安全治疗机制透彻的方法来治疗URSA，应用最多的方法之一是淋巴细胞免疫治疗（lymphocyte immunotherapy，LIT）。国内外有很多资料显示其治疗URSA的有效性，但还存在争论，有必要对这一方法做一总结，便于进一步探索和研究其治疗机制与效果找到治疗URSA的最有效方法。 　　1 主动免疫治疗方法 　　临床上主要采取丈夫或健康第三方淋巴细胞免疫治疗，一般做法是对丈夫或第三方进行血清检测有无肝炎病毒、艾滋病病毒、梅毒螺旋体等指标，若都显示正常则可进行后续治疗，无菌抽取丈夫或健康第三方静脉血50ml，经过相应处理后对患者进行前臂多点皮内注射，每周注射一次，完成三次治疗以后隔两周再复查封闭抗体（blocking antibody，BA），封闭抗体转阳后应鼓励尽快怀孕，确认怀孕后进行每周一次的淋巴细胞维持治疗，直到妊娠12-20周[2]。研究表明治疗时低剂量的主动免疫治疗成功率显著低于高剂量组。采用新鲜淋巴细胞比放置一段时间后的淋巴细胞效果更显著[3]，放置过久淋巴细胞中会失去维持胎盘生长和存活的物质CD200[4]，在任何治疗过程中质量控制都是一个重要环节，治疗时应严格按照正规方法无菌操作，以提高治疗效果。 　　2 主动免疫治疗结果 　　2.1 封闭抗体的变化 　　大量研究表明淋巴细胞主动免疫治疗URSA能够显著提高患者体内BA水平并且提高妊娠成功率[5]。BA是人类白细胞抗原（HI A）、??养层及淋巴细胞交叉反应抗原等刺激母体免疫系统，所产生的一类IgG型抗体。它能通过胎盘进入胎儿的血液中与滋养层细胞表位结合继而发挥封闭效应保护胎儿不受母体免疫系统的攻击。大量资料显示LIT以后封闭抗体显著增加在一定程度上证明了LIT的有效性，但也有资料显示治疗后BA变化不大[6]，可能与实验操作、实验对象数量、实验环节质量控制有关。治疗后BA阴性者也可再次妊娠，但再次流产率较高，提示BA水平的测量对LIT治疗成功的预后判断非常重要，可能成为评估LIT治疗效果的指标之一。同时也证明URSA患者体内封闭抗体的缺乏可能是导致其流产的原因之一。 　　2.2 T淋巴细胞亚群及其细胞因子的变化 　　LIT后患者体内T淋巴细胞亚群较治疗前发生显著变化，CD4+T细胞较治疗前明显减少，CD8+T细胞较治疗前明显升高，治疗后二者比值下降[7]，并且还发现CD4+T细胞亚群中的Treg细胞水平升高，Th17细胞水平降低，而前者具有免疫抑制作用，后者具有促炎作用。Th17细胞是最近才发现的一种CD4+Th细胞亚群，它能释放炎症因子IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6、TNF-α等，有学者认为Th17的生理学水平可能对成功移植非常重要，但体内的Treg细胞的下调作用能够抑制Th17的免疫应答，继而减少炎症反应，然而URSA患者体内Th17/Treg的比值明显上升，由此可见，两者的不平衡可能是导致自发性流产的原因之一[8]，但还需要作进一步研究证实。很多实验证明调节性Treg细胞可能是维持正常妊娠最重要的免疫调节器[9]，在URSA患者体内Treg细胞水平与正常相比较低，Th17水平较正常高，不足以维持应有的免疫耐受，而使得胚胎在发育过程中受到母体的攻击，免疫治疗后CD4+CD25brightTreg细胞在外周血的比例升高[10]，这在一定程度上证明两者的不平衡可能是导致自发性流产的原因。已知CD8+T细胞在免疫应答中起着负调节作用，因此它也可能参与正常妊娠的维持。Treg细胞/Th17细胞比例增加，说明主动免疫治疗后机体可能通过一方面促进Treg细胞增殖并分泌细胞因子维持免疫耐受，另一方面抑制或者维持Th17水平降低来抑制炎症反应和降低对胚胎的毒作用，从而保护胚胎使其正常生长发育，促进妊娠成功。 　　研究还发现LIT治疗前后Th1/Th2比值降低，并且向着Th2细胞增加的方向进行，IL-10水平升高，TNF