20134杨利红—中药注射剂的无菌风险控制.ppt

除菌过滤 无菌过滤器应进行完整性测试，其测试必须在过滤工艺开始前和结束后均应进行，以确认其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡点测试来确认其完整性。 灭菌/除菌过滤 表面监控 对不同表面的微生物取样测试，如产品接触的表面、地板、墙壁和设备表面。 主动空气监控（浮游菌检测） 使用的是主动的空气取样器对空气的微生物质量进行评诂 被动空气检测（沉降菌检测） 使用的是被动的空气取样器，如沉降皿 环境监控 药品无菌检测概念及意义 无菌检查环境和人员要求 环境要求:无菌室内进行。背景洁净度10,000级下的局部100级，单向流空气。 操作人员：卫生、着装符合要求。 操作要求：严格遵守无菌操作，严防污染。 药品无菌检测概况 利用无菌操作，将药品分别加入适合需氧菌、厌氧菌和真菌生长的液体培养基中，置于适宜温度下培养一段时间，观察有无微生物生长，由此判断药品是否合格。 无菌检查原理 无菌检测概况 1.检查项目 （1）阴性对照试验：稀释液+培养基，应无菌生长。 （2）阳性对照试验：供试品+阳性对照菌+培养基，应有菌生长。 （3）供试品检查：供试品+培养基，有菌生长，判不符合规定；无菌生长，判符合规定 无菌检查方法 药品无菌检测概况 检查方法 无菌检查方法 薄膜过滤法 直接接种法 注射剂的无菌检查 注意事项 无菌检查时，除无菌室应符合洁净级要求，应严格掌握无菌操作技术，使用的器材、培养基需灭菌彻底。 按药典要求的接种量接种。 阳性对照菌未生长时，供试品的检验结果应判为无效。 在培养期内必须逐日观察，了解培养过程的变化，不可在培养期结束时才观察结果。 无菌测试中分离的微生物必须进行种一级别的鉴别。必须审核微生物监控数据来判断该微生物是否在实验室、生产环境、人员或产品中发现过。 无菌检测 除菌过滤设备 采用二道除菌过滤来保证除菌效果，防止一道滤芯破裂或者泄露而导致微生物污染的潜在风险。 应采用0.22μm或更小孔径的除菌过滤级滤芯。 滤芯的使用前后需要进行完整性检测确保其除菌效果。 地漏 洁净区地漏的处理： （1）在每天生产结束后需要进行清洁 （2）生产结束后需要用消毒液液封 （3）长时间不用时，要经常检查并灌消毒液保持液封 无菌产品组分包括活性成分、注射用水和其他辅料。对这些组分中的微生物载量和内毒素指标的确认及建立合适的可接受限度非常重要。 物料与组分 无菌制剂产品的容器具/密封件清洗的最后一道清洗剂必须是符合质量标准的注射用水。 物料与组分 对玻璃容器一般采用干热方法灭菌和除热源，对此灭菌方法的验证必须包括热分布试验、热穿透试验和使用最短的消毒时间。容器的放置必须与实际生产相一致。 物料与组分 橡胶密封件（胶塞和注射器活塞）在进行纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至少使用符合最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是注射用水。使用热注射用水多次冲洗可以达到去除热源的目的。 物料与组分 为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭菌后必须彻底干燥，其含水量应符合规定标准。对清洗灭菌的过程必须进行验证，以确认这些物料上的内毒素被完全去除。 物料与组分 模拟灌装的设计 为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及灭菌方法进行验证，必须进行“培养基灌装试验”－－用培养基替代产品模拟整个工艺过程（包括生产环境），确认培养基是否在工艺过程中被污染。 模拟灌装 原则：综合考虑生产线上所有潜在的污染源，评诂工艺控制的有效性，考虑最差的情景模拟，挑战极端的环境等。 模拟灌装 必须有完整的批记录，环境监控记录等支持这样的模拟研究，必须书面定义条件的选择原因。不应该用产品灌装试验作为引入潜在污染操作行为的依据。 模拟灌装 设备的无菌装配； 无菌分装和冻干过程； 有代表性的无菌加料（如容器/密封件和无菌组分的添加）和转移操作的次数； 班次变化、中途休息和合适的更衣次数； 模拟灌装 无菌取样操作； 生产线速度和构造； 称重； 容器密封系统（如大小、类别、设备兼容性）； 书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定（如清场指令前的环境要求） 模拟灌装 2. 模拟的次数和频率 在最初的确认时，至少应进行3次连续且独立的模拟。日常每半年重复1次。 模拟灌装 2. 模拟的次数和频率 每班的代表性活动和中断操作、换班都必须在半年确认程序中涵盖；所有被授权进入无菌工艺间的人员（包括技术工人和设备维修人员），都必须每年至少参加一次无菌灌装测试，参加者的操作都必须和其日常工作相一致； 模拟灌装 2. 模拟的次数和频率 每次产品或生产线的变化都必须有书面的变更控制系统评诂。任何可能影响无菌工艺性能的变更或事件都必须增加额外的培养基灌装试验来评诂。 模拟灌装 3. 模拟运行的时间 以最大批量和运行时间基础上灌装试验是最真实的模型，若采用任何其他的