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窖蛋白与心血管系统疾病关系研究进展 　　摘要：胞膜窖（Caveolae）是细胞膜上的特异性囊状小凹结构，在维持细胞正常功能及信号传递方面有着重要的作用，其主要由醇类、鞘磷脂及蛋白质组成。窖蛋白（Caveolin）是Caveolae的重要结构蛋白和标记蛋白，通过脚手架区域将特异性信号受体募集在Caveolae上，将胞外信号分子转移到细胞内。其参与的细胞过程有小泡运输、胆固醇平衡、信号转导、抑制肿瘤等。目前已发现的Caveolin家族成员有3类，Cav-1，Cav-2，Cav-3，这三类蛋白质在心血管系统广泛存在。细胞类型特异性研究表明Caveolae蛋白主要存在于内皮细胞、平滑肌细胞成纤维细胞和心肌细胞。Caveolin的变化与心血管疾病之间有着密切的关系。 　　关键词：动脉粥样硬化； 心肌肥大； 缺血/再灌注损伤；窖蛋白 　　中图分类号：R54 R256.2 文献标识码：A 　　doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2014.09.047 文章编号：1672-1349（2014）09-1124-03 　　心血管疾病是目前全世界都极为关注的导致人类高发病率、高死亡率的一项疾病。心脏保护策略的主要关注点集中于如何减少动脉粥样硬化、心律失常、心肌肥大、心衰以及心肌缺血/再灌注的损伤等方面。研究发现，胞膜窖（Caveolae）在心血管系统疾病方面有着重要的作用，窖蛋白（Caveolin）缺失后，会引起严重的心肌病变。Caveolin基因突变会改变Caveolin的表达，并且与遗传性心律失常有关。心脏病理性病变时，Caveolin水平及相关下游信号分子发生改变等都证实了Caveolin完整性对维持心脏正常生理功能有重要的作用，因此充分认识Caveolin在心血管病理生理方面的作用，为临床治疗心血管系统疾病提供新的目标。但因其在心血管中作用的具体机制还尚未完全阐明，仍是目前亟待解决的问题。 　　1 Caveolae及Caveolin概述 　　1.1 Caveolae/Caveolins Caveolae在20世纪50年代被发现，是位于细胞膜上的一种特异性囊状小凹结构，其直径（50～100）nm[1]。在维持细胞正常功能及信号传递方面有着重要的作用，主要由醇类、鞘磷脂及蛋白质组成[2]。Caveolin是Caveolae的重要蛋白，通过脚手架区域可以将脂质（胆固醇、鞘糖脂），信号转导蛋白（G蛋白、原癌基因、表皮生长因子受体、蛋白激酶、Src激酶）及结构蛋白（蛋白聚糖、磷酸果糖激酶、蛋白抗体）聚集在Caveolae上，参与大分子转运，维持细胞质膜的完整性，囊泡物质交换，信号转导和力学信号传导[3-5]。目前已发现的Caveolin家族成员有3类，Cav-1，Cav-2，Cav-3，这三类蛋白质在心血管系统广泛存在。细胞类型特异性研究表明Caveolae蛋白主要存在于内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和心肌细胞[6-9]。三种Caveolin基因敲除以后，都会出现心血管疾病表型，证实Caveolins是调节和维持心血管系统的重要信号分子。 　　1.2 Cav-1 存在两种细胞亚型，Cav-1α和Cav-1β。Cav-1是由178个氨基酸残基组成的包膜蛋白。其中性区域包含33个疏水氨基酸，其功能是膜锚着点，使得Cav-1形成发卡样结构，N端和C端朝向细胞质。Cav-1不仅存在于内皮细胞、纤维细胞上，而且在心肌细胞上也有所表达[10-12]。敲除Cav-1基因鼠的心肌细胞呈现出类似人心肌细胞肥大样表型[13]。在Cav-1敲除鼠，血管、心肌以及肺脏完整性都受到了损伤，但是恢复内皮细胞Cav-1的表达后，能减轻以上损伤[14]。说明Cav-1在维持机体多种器官的正常功能方面有着重要的作用。 　　1.3 Cav-2 有α、β和γ三种亚型，其组织、细胞分布与Cav-1大体一致。Cav-2一般与Cav-1形成低聚体化合物发挥作用。在Cav-1缺失的情况下，Cav-2以单聚体或二聚体的形式存在于高尔基体内。研究发现，在内皮细胞[15]、成纤维细胞以及心肌细胞[16]中检测到Cav-2mRNA以及Cav-2蛋白。Capozza等研究显示，Cav-2与Cav-3形成异聚体化合物，说明Cav-2可能影响Cav-3在横纹肌细胞、心肌细胞的生物合成。免疫化学染色显示，Cav-2与Cav-3位于心肌细胞的不同区域，说明Cav-2有尚未认识到的其他功能。 　　1.4 Cave-3 1996年Tang首次鉴定了Cav-3[17]，并发现仅在骨骼肌和心肌的Caveolae和T管上发现高水平的Cav-3，暗示其在心肌细胞有重要的作用。Cav-3是由151个氨基酸组成的胞膜蛋白质，由位于中央的33个氨基酸构成跨膜部分，N端和C端均游离于胞浆