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端粒和端粒酶在癌症中研究进展及意义 　　摘要：端粒是位于染色体末端的DNA串联重复序列，对基因组稳定性和完整性起保护作用。端粒的长度与细胞周期密切相关。其长度变化机制分为依赖端粒酶活性和端粒重组两类，氧化应激和铅（Pb）与端粒酶的功能蛋白相结合抑制其活性，致使端粒缩短，硒（Se）与二者具有拮抗作用，延缓衰老。相关数据表明85%肿瘤细胞与端粒酶活性成正相关，以端粒酶活性作为肿瘤治疗靶标称为当代热点之一。主要对肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤与端粒的相关性进行了综述，以期为端粒和端粒酶在癌症治疗研究提供参考依据。 　　关键词：端粒；端粒酶；肿瘤 　　中图分类号：Q754 　　文献标识码：A 　　文章编号：1007-7847（2014）03-0260-05 　　20世纪30年代，人们开始了解染色体上的一种特殊结构――端粒。端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一种特殊结构，与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽状”结构，维持染色体的完整和细胞活性，其实质为一小段DNA-蛋白质复合体。端粒与有丝分裂有着密切的联系，细胞每分裂一次，端粒就缩短30～200bp，当缩短到2～4kb，会导致细胞复制功能衰退，引起细胞衰老或死亡，被科学家称为“有丝分裂时钟”和“生命时钟”[1，2]。端粒的延长和重组机制都是通过端粒酶来催化和介导的，端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞活性和潜在的增殖能力等方面发挥重要作用。鉴于端粒酶在正常组织体细胞中的活性被抑制，而在肿瘤中则被重新激活，可能参与肿瘤恶性转化的机制，成为医学界研究的重点和热点之一。2009年美国3位科学家因发现端粒和端粒酶结构及其对染色体末端的保护功能，而获诺贝尔生理学或医学奖。 　　1端粒和端粒酶 　　1.1端粒的结构和功能 　　端粒是位于染色体末端由一个富含G的DNA串联重复序列[3]和端粒结合蛋白组成，每个重复序列一般为5―7bp[4]。不同物种其重复序列存在l～2个碱基差异，哺乳动物的端粒重复序列为5-（TTAGGG）n-3[5]，植物的端粒重复序列为5一（TTTAGGG）n-3[6]。端粒长15～20kb，其重复序列成T环结构，像帽子一样能有效防止染色体间末端重组、融合和染色体退化[7]。末端复制问题是指真核生物线性染色体在复制过程中以RNA为起始引物，当DNA聚合酶沿着5到3复制完成时，RNA被剪切，造成5末端空缺，从而使5末端序列缩短。端粒的形成填补了这一空缺，解决了“末端复制问题”，维持染色体末端的稳定性和完整性。在正常体细胞中，端粒可随着细胞分裂而逐渐缩短，当缩短到一定程度，末端重复序列不能形成T环结构，从而使编码基因结构被破坏，导致染色体末端融合或降解，使细胞开始走向衰老、死亡。 　　1.2端粒酶的组成和功能 　　端粒酶是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白，在染色体末端能不断合成端粒序列，具有维持端粒长度和细胞增殖的潜能，是一种自身携带模板的逆转录酶。RNA组分中含有与同源端粒DNA重复序列TTAGGG的互补序列，而蛋白质组分具有逆转录酶活性，以RNA为模板催化端粒DNA合成，将其加到端粒的3端，以维持端粒结构及功能。 　　人的端粒酶是由3个亚基组成[8]：RNA组分（hu-man telomere RNA，hTR）、端粒酶相关蛋白（telomerase associated protein）和端粒酶催化亚单位（逆转录酶组分，human telomerase reverse tran-scriptase，hTERT /hTRT/hEST2），其中催化亚单位位于染色体5P/5。33区，包括16个外显子和15个内含子，外显子从104～8616不等。与一般基因结构不同的是，在转录起始区没有典型的TATAbox或类似序列，却有多个转录因子结合位点位于ATG上游，包括多个SPI（特异性β1糖蛋白）结合位点、c-myc（一个受特殊信号调节的可诱导癌基因）结合位点、AP2结合位点（脂肪连接蛋白2）。实验研究表明6种端粒相关蛋白（TRF1、TRF2、TIN2、RAP1、POT1、PIPl）构成端粒蛋白复合体称为shelterin[9]， TRF1和TRF2与端粒双链DNA结合，POT1结合在端粒单链DNA的3悬突[10～13]，通过蛋白之间的相互作用，其他3种蛋白也与端粒相结合[14，15]。shelterin对端粒酶活性具有调节作用。hTR的存在也对端粒酶功能至关重要，影响其稳定性与突变，改变体内端粒长度，通过改变端粒完整性或结合因子的末端结合位点，使细胞分裂到后期死亡。hTRT/hESrr2是hTR依赖的DNA聚合酶，而hTERT是端粒合成的主要限速成分[16]，临床上多以hTERT作为肿瘤治疗的靶点。 　　2端粒长度的变化机制及影响因素 　　2.1端粒长度变化机制