胰岛素样生长因子1对阿尔茨海默病影响机制研究进展.docVIP

胰岛素样生长因子1对阿尔茨海默病影响机制研究进展 　　[摘要] 为了研究具有神经营养作用的IGF-1对阿尔茨海默病（AD）的影响，通过阅读国内外大量相关文献，本文就IGF-1在Aβ代谢、tau蛋白磷酸化以及自身受体改变引起的传导障碍、IGF-1基因多态性等方面进行综述，结果表明IGF-1对AD影响机制在空间和时间上的差异、AD进展中IGF-1受体的动态变化进而对AD产生的影响机制以及IGF-1基因多态性等方面还值得进一步的研究。 　　[关键词] 胰岛素样生长因子；阿尔茨海默病；Aβ代谢； tau蛋白磷酸化 　　[中图分类号] R749.16 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）10-0016-03 　　阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）是老年期痴呆最常见的类型，其发病率随年龄逐年增高，流行病学调查显示65岁以上老年人，年龄每增加5岁，其发病率将会增加1倍，85岁以上老年人中约20%～50%患有阿尔茨海默病，已成为严重危害人类健康的疾病之一，作为神经营养因子的IGF-1有可能成为神经保护剂用于阿尔茨海默病的治疗。近年来发现，IGF-1在AD发病机制中有着重要的作用。但一些实验结果却恰恰相反[1]，暗示着IGF-1与AD的关系存在着时间和空间的差异。本文就IGF-1对AD的影响机制研究进展进行综述。 　　1 IGF对Aβ代谢、tau蛋白磷酸化方面影响机制的研究进展 　　AD是以老年斑、神经纤维缠结和神经元缺失为主要组织病理学特征的神经系统变性疾病，其病因和发病机制尚不完全清楚，目前认为β淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）在脑组织沉积可能是AD发生、发展的中心环节，脑内增减预示着病情的变化；高度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结是AD的另一个重要病理标志。近年来发现IGF-1在Aβ代谢和tau蛋白磷酸化方面发挥着很重要的作用。 　　1.1 影响Aβ代谢 　　Aβ是β和γ分泌酶对淀粉样前体物质剪切而成的。研究发现IGF-1在脑内Aβ的生成、降解及清除等方面发挥着重要作用。Adlerz等[2]通过细胞实验发现IGF-1通过刺激α分泌酶使Aβ生成减少[2]。Zhang等[3]采用PC12细胞，发现IGF-1通过刺激α分泌酶从而使Aβ生成减少；并利用定量PCR和Western Blot方法分析结果示IGF-1的治疗可以显著降低β分泌酶（BACE-1）mRNA和蛋白的水平，从而减少Aβ生成，此过程与PI3K/Akt 和 MAPK/ERK1/2信号通路有关，该信号系统的紊乱参与AD病理的形成。Aβ的降解主要依靠胰岛素降解酶（IDE），有研究[4，5]报道IGF-1和Aβ同为IDE的降解对象，IGF-1含量的增高可以竞争消耗IDE从而使Aβ降解减少，从而激活脉络丛上的转运体，将脑脊液中的Aβ转运至外周。Carro等[6]经过深入的研究后发现IGF-1可以增加脑内甲状腺素转运素和白蛋白的含量，从而使Aβ从脑内转运至外周达到清除Aβ的作用。 　　但一些实验结果正好相反，Araki等采用人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞实验，发现IGF-1通过一种独立的分泌酶机制促使Aβ的生成[1]。Cohen等[7]用小鼠实验发现IGF-1信号降低可以促使Aβ由毒性较高的寡聚体结合成密度更大，相对分子质量更高，但毒性更低的多聚纤维，从而延长AD小鼠的寿命。由上可推测IGF-1对AD的影响机制可能存在着空间和时间的差异。 　　1.2 影响tau蛋白磷酸化 　　Hong等[8]通过实验证实了GSK-3β参与了tau蛋白过度磷酸化，胰岛素生长因子或胰岛素信号系统激活PI3K/PKB信号途径后，能够使GSK-3β磷酸化，降低酶活性，反之，该信号系统受损则可能间接增强GSK-3β的活性作用，从而导致tau蛋白过度磷酸化。Schubert等[9]利用胰岛素受体底物IRS-2基因敲出鼠研究报道IGF-1信号紊乱使磷酸化tau蛋白增加。Wang等通过Aβ25-35蛋白诱导损伤的PC12细胞建立tau蛋白过度磷酸化细胞模型，进行IGF-1干预发现IGF-1能抑制Aβ25-35诱导的PC12细胞的凋亡和tau蛋白的磷酸化，这一作用机制是通过PI3K/Akt信号传导途径来实现的[10]。后Wang等[11]通过PC12细胞实验研究发现，Aβ1-40主要通过激活GSK-3β使tau蛋白的磷酸化水平增高。IGF-1有抑制GSK-3β的活性，降低Aβ1-40所诱导的PC12细胞tau蛋白过度磷酸化的作用。可见IGF-1可以通过一系列的信号传导途径抑制tau蛋白的磷酸化。 　　2 IGF-1的其他作用研究进展 　　大量的研究也证实了IGF-1在其他方面对AD同样产生了不可忽视的影响。 　　2.1 IG