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血管内皮细胞生长因子对胃癌树突状细胞作用研究进展 　　【关键词】血管内皮细胞生长因子；树突状细胞；胃癌 　　中图分类号：R735.2文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn2016.04.021 　　胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发生率与死亡率趋势有所增加[1]。胃癌的发病率及死亡率严重威胁人类健康，因此对胃癌早期诊断及探索新的辅助疗法成为科学研究的重点。树突状细胞（dendritic cell，DC）可通过诱导免疫应答或者免疫耐受对宿主免疫反应起着关键调节作用。血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在多种肿瘤组织高表达，可通过调节血管和淋巴管生成，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移。大量研究证明，其还具有免疫调节功能，可通过下调DC功能而促进免疫逃逸的发生[2]。为阐明VEGF与DC在胃癌中的作用机制，笔者就近年来VEGF对胃癌DC作用的相关研究进展作如下综述。 　　1DC的特性与生物学功能 　　树突状细胞（dendritic cell，DC）起源于骨髓CD34+造血祖细胞，在各种细胞因子的作用下分化为DC前体细胞、未成熟DC、成熟DC。从骨髓来源的DC前体细胞，在各种因素的刺激下分化为未成熟的DC，它摄取、处理抗原的能力很强。未成熟DC在摄取加工抗原或接受某些刺激因素后随之分化为成熟DC。成熟的DC能高表达表面成熟标志分子CD83及细胞表面辅助分子如人类白细胞抗原HLADR、CD80、CD86等。成熟的DC处理抗原能力较弱，其主要功能是抗原提呈作用，被认为是体内功能最强的抗原提呈细胞（antigenpresenting cell，APC）。成熟的CD将抗原呈递给初始T淋巴细胞，经DC刺激后，初始的CD4+T细胞和CD8+T细胞分化为不同功能的特异性效应T细胞。DC还可刺激自然免疫系统中的相关细胞， 例如自然杀伤细胞、巨噬细胞以及肥大细胞等[3]。DC亦可通过与B淋巴细胞相互作用或间接诱导CD4+ T辅助T细胞增殖分化。这些起关键作用的DC，激活了细胞免疫和T细胞依赖的体液免疫，在机体免疫反应的启动和调控中起着重要的作用[4]。 　　2VEGF的蛋白结构及其功能 　　VEGF属于VEGF家族，通常又称为VEGFA，其家族成员还包括胎盘生长因子（placenta growth factor，PlGF）、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。VEGFA 基因是一分子量为35 kD～46 kD同型二聚体的高度糖基化的碱性蛋白，位于 6p21.3， 全长 28 kb， 编码 VEGFA 的基因约14 kb， 由 8 个外显子和 7 个内含子组成。其同源受体有三种酪氨酸激酶受体，即VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。VEGFA、VEGFB 和 PGF可结合VEGFR1；VEGF主要激活VEGFR2；VEGFC 和 VEGFD 激活VEGFR3。VEGF家族成员与不同的受体结合引起一系列的信号传导，能特异性地促进内皮细胞分裂、增殖及迁移， 刺激肿瘤血管生成，在肿瘤形成过程中起重要作用。尤其是VEGFR2通常限于血管内皮细胞表达，并且被广泛地认为是驱动的血管生成的主要受体[5]。VEGF及其受体的高表达与胃癌患者的病理类型、浸润深度、淋巴转移、血管密度（MVD）、预后差呈正相关[6]。 　　3VEGF对DC功能的影响 　　3.1VEGF抑制DC的成熟与分化 　　大量实验证实VEGF作为肿瘤分泌的免疫抑制因子，抑制DC的分化与成熟，影响其抗原递呈功能。DC表面有VEGFR受体的表达，VEGF对CD34+造血干细胞向DC的分化具有强烈的抑制作用， 其可能的机制之一是由于VEGF抑制了NFκB信号通路而发挥阻碍DC的作用，进而影响细胞毒性T细胞的扩增、活化及对肿瘤细胞杀伤作用的敏感性，这一系列连锁反应促使免疫逃逸的发生。高度侵袭性黑色素瘤内的DC功能障碍与转化生长因子β1 （transforming growth factorβ1，TGFβ1）和VEGF等可溶性因子作用相关，而敲除其中的某一个可溶性因子可部分恢复脾脏内DC的功能[7]。有研究指出[8]，肿瘤分泌的免疫抑制因子（IL6，TGFβ1，IL10和VEGF）可下调DC表面的共刺激的分子CD80、CD86的表达，诱导APC耐受性表型。肿瘤分泌的上述因子使CD的交叉呈递能力受损，进一步抑制肿瘤特异性CD8+CTL的活化和细胞毒性的功能，机体的免疫细胞便不能识别肿瘤细胞表面的抗原，促使肿瘤细胞不断增殖并向恶性方向发展[9]。在DC培养液中加入不同的VEGF和LPS（脂多糖，DC诱导剂），通过流式细胞技术检测发现DC表面成熟标记分子CD80，CD83和CD86