苯并三氮唑衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究-药物化学专业论文.docxVIP

福建医科大学硕士学位论文 目 录 中文摘要……………………………………………………………………1 英文摘要…………………………………………………………………2 缩略词表 ………………………………………………………………3 前 言………………………………………………………………………6 第一部分 设计思路 ………………………………………………11 1.1 生物电子等排原理 …………………………………11 1.2 拼合原理…………………………………………………11 1.3 超声-微波反应原理…………………………………………..12 1.4 苯并三氮唑衍生物的设计……………………………12 第二部分 苯并三氮唑衍生物的合成…………………………15 2.1 材料与仪器………………………………………………15 2.1.1 ??料……………………………………………15 2.1.2 仪器…………………………………………16 2.2 合成………………………………………………………16 2.2.1 试剂处理 ……………………………………16 2.2.2 中间体的合成 ……………………………………..16 2.2.3 目标物的合成 …………………………………18 2.3 讨论 …………………………………………………………….20 2.3.1 合成………………………………………………….20 2.3.2 波谱分析…………………………………………….21  2.4 小结…………………………………………………………….23 第三部分 体外抗肿瘤生物活性实验 3.1 材料与仪器…………………………………………………24 3.1.1 材料………………………………………………… 24 3.1.2 仪器………………………………………………… 25 3.2 体外抗肿瘤生物活性……………………………………… 26 3.3 电镜测试……………………………………………………… 26 3.4 结果与讨论……………………………………………………26 3.4.1 目标化合物对肿瘤细胞的抑制活性……………… 26 3.4.2 目标化合物对肿瘤细胞的杀伤作用……………… 30 结 论…………………………………………………………………32 参考文献………………………………………………………………33 综 述…………………………………………………………………37 附 图…………………………………………………………………49 致 谢…………………………………………………………………69  PAGE 3 苯并三氮唑衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究 中文摘要 苯并三氮唑（benzotriazole）是含氮杂环化合物，具有抗炎、抗病毒、抗真 菌、抗肿瘤、抗抑郁等多样的生物活性和药理作用，特别是其抗肿瘤活性受到医 药工作者的广泛关注。酪氨酸蛋白激酶抑制剂如阿西替尼通过作用于相应受体如 VEGFR、VGFR 阻断肿瘤细胞的血管生成，抑制其生长、繁殖、转移等关键性 过程从而起到抗肿瘤的活性。以酪氨酸蛋白激酶及其受体为靶点设计选择性抗肿 瘤药物已成为当今的热门。 本研究通过运用生物电子等排原理和拼合原理将苯并三氮唑引入到阿西替 尼的结构中，采用超声-微波法进行取代、醛缩合反应，合成一系列具有双药效 官能团的新型苯并三氮唑衍生物。 本论文的研究主要以下内容： 1. 苯并三氮唑衍生物的合成：利用超声-微波法合成中间体和目标化合物， 并优化反应条件。苯并三氮唑和 5-氯苯并三氮唑分别与氯乙腈进行亲核取代反 应生成中间体：2-（2H-苯并[d ] [ 1,2,3]三唑-2-基）乙腈（A1）、2-（1H-苯并[d ] [ 1,2,3]三唑-1-基）乙腈（A2）、2-（2H-5-氯-苯并[d ] [ 1,2,3]三唑-2-基）乙腈（B1）、 2-（3H-5-氯-苯并[d ] [ 1,2,3]三唑-3-基）乙腈（B2）和 2-（1H-5-氯-苯并[d ] [ 1,2,3] 三唑-1-基）乙腈（B3），并通过 IR 和 1H-NMR 进行结构表征；所得中间体分别 与 6-氯烟醛或 6-甲氧基烟醛缩合成一系列丙烯腈衍生物，并通过 IR、LC-MS 和 1H-NMR 进行结构表征。 2. 抗肿瘤活性的研究：采用 CCK-8 法检测目标化合物对人上皮癌 VX2 细胞 株、人肺癌 A549 细胞株、人胃癌 MGC 细胞株和人胃癌 MKN45 细胞株的体外 细胞毒作用。活性研究表明，合成得到的一系列新型苯并三氮唑衍生物均有较好 的体外抗肿瘤活性：其中目标化合物 B2M 对 VX2 细胞株的抑制效果最佳，IC50 值是 1.20 μg/mL；目标化合物 B2N 对 MGC 细胞株的抑制效果最佳，IC50