定时脉冲给药系统——磷酸川芎嗪脉冲塞胶囊的研究-药剂学专业论文.docx

中东L撞霎 l 定时脉冲给茹系统 磷酸川穹嗦脉冲塞胶囊的研究 导 师z 张志策教授 博士研究生:吴芳 {摘要) 随着时辰药理学研究的进展，人们越来越认识到许多疾病的发作都 呈现出昼夜节律变化，如心绞痛、 喘、关节炎等疾病均是在深夜或清 晨时段发作频率最高。对于这种疾病，目前·通常的治疗方法是多次给予 或在深夜服用普遏制剂以维持有效的血药浓度或一次给予缓控释制剂。 其缺点是:多次或深夜服药造成病人 j顺应性差，另外，一般的缓控释制 部只是简单放长时间地维持药物浓度在一定的治疗范围内，可能造成因 药物持续高浓度，而引起受体敏感性降低和细菌耐药性以及对机体造成 较大海性。遐想的治疗方案应该在疾病发生频率最高的时段具有最高的 血药浓度。定时脉冲绘药系统在治疗和预防这类清晨发作的疾病时则具 有更大的优越性，患者可在睡前服用，药物将延迟…段时间释放，从而 使药物在更合适的对向达到治疗血药浓度。 心绞痛是一种典型的具有昼夜节律性的心血管疾病，其发作频率最 高时段是由章后 6 小时左右，因此需要罢进行对辰治疗。钙通滋阻滞剂磷酸 JiI笃嚓 (TMPP) 医具有血小板聚集抑制作用，常用来预防和治疗心绞痛。 本课题以 TMPP 作为模型药物制备一种定时脉冲给药系统，使 TMP? 发挥疗效始时间符合心绞痛发作的留有昼夜节律，突破了常用的包衣制 备方法，对 TMP? 采用了一种全新的脉冲释药装置的制法，制备了一种 具有一个非渗透性胶囊体和一个可溶蚀塞灼脉冲塞胶囊，药物将在溶蚀 塞完全溶蚀后快速释放。对 TM?? 脉冲塞胶囊的制各处方和工艺、释药 2 中文革黯哥哥 机理、释药影响因素、质量去评价、稳定挝、体内释药和转运行为以及药 动学和药效学情况进行了系统的研究。实验证明:研制的 TMPP 脉冲君在 胶囊具有良好的脉冲辛辛药行为，适于晚上临睡在豆、服用，夜间隙扣在 h (部 300 → 360min) 厨子次日凌晨心绞痛发作频率最高时段前释放，更好地 预防心绞痛的发生。 首先建立了灌注法，制备脉冲塞胶囊的内衬乙基纤维素 (EC) 层的学 渗透性胶囊体。以 TMPP 的渗透量为指标，对 EC 内衬层进行了一系列渗 透性影购因素考察，发现随着 EC 粘度级别的增加和制备胶囊体的 EC 溶 被浓度的增大，通过肌肉衬层渗透进入渗透介质的 TMPP 量减少，并筛 选出了 24h 内对四PP 保持非渗透性的 J胶囊体(1)的处方:其次，通过 直在因素筛选得到了释药迅速的 1‘MPP 含药片 (2) 的处方;第三，以装闵 lfl 主纤维紊甜甜。作为阻滞剂、乳糖作为溶蚀调节lfi J制备溶蚀寒片 (3 ); 最后，将军L糖颗挝、。〉、 (3) 装入(1)后，主任上胶囊辍装填成脉冲寨 胶囊。以释药时滞为评价指标，分别通过正交试验和单因素试验筛选出 了 lOOrpm 和 50rpm 释放条件下的优选溶蚀塞片处方 A 和 B. 出这两种优 选溶蚀寒片制备的脉冲寨胶囊〈方案 1 和方案I!)的事罪药时滞分别为 314mín 和 317mi 口，符合心绞痛的辰治疗的 5航的时滞要求。时滞影 响因素试验结果表明，溶蚀寒片的组成、重主童及搅拌桨转速对脉冲辛辛药 时滞有523野影响，而溶蚀寨片的硬度及溶出介质的 pH 则对时滞无显著 影响。 因此，通过改变溶蚀塞的组成或蠢蠢，可获得临床治疗所需时滞 的脉冲寨胶囊而屑于节律饺发作的疾病。 释药机淫的研究表明. TMPP 脉冲寨胶囊的释药时滞是由胶囊口部的 溶蚀寨的揭穿蚀时间控制告号。吗 PP 脉冲塞胶囊夜时滞后快走在释药。其释药 曲线的最佳拟合模型为 Hixson Crowell 方程，说明其辈辈药过程主要为 骨架溶蚀机制。 m Peppas 方程处理得到的释药动力学参数自 0.89 ，也 ? 中3比摘要 说烧时滞后药物的释放机制为溶蚀机理。用 y-射线显影法考察 99mTc 标 i己 TMPP 脉冲鑫胶囊在犬体内的释药和转运情况，结果表明 TMPP 脉冲塞 胶囊在给药后间隔一定时间(时滞)后，其中的含药片开始在犬的商幽 门部位或小炀崩解释药，旦崩解释药较为迅速§脉冲塞胶囊在犬体内的 释药时滞随溶蚀塞重寰的降低而缩短，与体外释药时带具有一定的中日关 性。根据时法治疗的要求和对犬胃炀道蠕动力的分析， 50rpm 释放条件 下的优选处方 B 溶蚀察制备的脉冲塞胶囊(方案}1)是治疗和预防心绞 痛的优选处方。 参照 2000 版中国药典，建立了 TMPP 脉冲塞胶囊的质量评价方法并 进行了初步稳定性研究，包括影响因素试验、加速试验与长期试验，结 果表明 TMPP 脉冲塞胶囊的贮存条件应为:密阔、 E月1京干燥处保存。 以家犬为试验对象，以方案