钩藤神经保护机制研究进展.docVIP

钩藤神经保护机制研究进展 　　[摘要]钩藤是中医传统常用要药，近年来研究发现其有显著的神经保护作用。钩藤中的有效成分可通过互作，多途径、多靶点发挥神经保护作用。在神经保护中，钩藤可通过抗氧化清除自由基，调节神经递质及其相关受体、调节炎症因子及相关通路、抗神经细胞凋亡、降低胞内Ca2+超载、改善神经退行性病变等途径发挥功效。该文就近年来钩藤的神经保护作用相关机制的研究作一简要综述。 　　[关键词]钩藤；活性成分；抗氧化；神经保护 　　钩藤为茜草科植物，广泛分布于东南亚、非洲、南美洲等热带地区，多见于中国、日本及秘鲁等地。《中国药典》规定入药的钩藤Uncaria rhynchophylla （Miq.） Jacks.、华钩藤U. sinensis （Oliv.） Havil.、大叶钩藤U. macrophylla Wall.、无柄果钩藤U. sessilifructus Roxb.和毛钩藤U. hirsuta Havil.[1]在国内和日本研究较多；而南美洲的绒毛钩藤U. tomentosa （Willd.） D.C.是目前国外研究最多的。 　　钩藤中所含主要化学成分有吲哚生物碱类、三萜类、黄酮类和酚类等[2]，其中吲哚生物碱按其氧化态主要分为单萜吲哚生物碱、氧化单萜吲哚生物碱。氧化单萜吲哚生物碱主要有钩藤碱（rhynchophylline）、异钩藤碱（isorhynchophylline）、柯诺辛因碱（corynoxeine）、柯诺辛碱（corynoxine）、柯诺辛碱B（corynoxine B）等；单萜吲哚生物碱主要有缝籽嗪甲醚（geissoschizine methyl ether）、毛钩藤碱（hirsutine）、去氢毛钩藤碱（hirsuteine）等[3]。在传统医药上钩藤主要应用于高血压、头痛眩晕等治疗[1]，近年来钩藤神经保护功能研究取得了许多重要进展，从现代科学的角度阐释了钩藤神经保护的相关机制，本文就此作一简要综述。 　　1抗氧化作用 　　氧化应激（oxidative stress）是指机体内氧自由基的产生与清除失去平衡导致活性氧（reactive oxygen species， ROS）在体内堆积而产生细胞毒性[4]。研究表明，中枢神经系统的许多疾病如脑缺血、老年性痴呆、帕金森病、多发性硬化等的发病机制都与氧自由基有一定的关系[5]。Mahakunakorn等[6]研究发现钩藤中酚类成分可以抑制H2O2诱导的NG108-15细胞氧化损伤，并且多种酚类成分可以协同刺激细胞抗氧化防御体系[7]。在6-羟多巴胺诱导SH-SY5Y细胞损伤中，绒毛钩藤水提物Batch-2可剂量依赖的抑制脂质过氧化水平和细胞内ROS与NO增加，并抑制6-羟多巴胺诱导的iNOS的表达增多。通过成分分析表明，Batch-2中的主要成分是酚类[8]。Kawakami[9]发现钩藤中多种吲哚生物碱可以抑制谷氨酸诱导的PC12细胞氧化应激损伤，并且它们通过协同起效。由此可见，钩藤可通过刺激细胞抗氧化防御体系多途径发挥保护作用，活性成分可能是生物碱或多酚类多成分协同作用。 　　2调节中枢递质及其受体 　　大多数神经元之间的信息传递是通过神经递质及其相应受体完成的，这些神经递质或受体异常改变均可导致不同类型和不同程度的认知异常。 　　2.1调节谷氨酸及其受体 谷氨酸（glutamic acid， Glu）是一种最重要的内源性兴奋性神经递质，其过量释放会产生神经毒性，与痴呆、抑郁等发病密切相关[10]。华钩藤中生物碱和酚类成分可抑制谷氨酸诱导的小脑颗粒细胞死亡[11-12]。最近又从华钩藤己烷提取物中发现一种活性成分1-methoxyoctadecan-1-ol，可呈剂量依赖的显著减弱谷氨酸诱导的皮质神经元的死亡[13]。钩藤碱可以使苯丙胺诱导的大鼠脑内谷氨酸升高降至正常水平[14]。 　　谷氨酸受体分为离子型受体和代谢型受体，其中离子型受体NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor）与神经元损伤密切相关，过度刺激NMDAR可显著提高细胞内Ca2+水平从而引发神经元死亡。华钩藤己烷提取物中1-methoxyoctadecan-1-ol可以显著减弱GluN2B-NMDAR的激活，降低钙蛋白酶调节的纹状体富含酪氨酸磷酸酶（striatal-enriched protein tyrosine phosphatase，STEP）清除，从而减弱p38 MAPK的激活来调节p38 MAPK信号通路[13]。Kang等[15]研究认为钩藤碱和异钩藤碱是NMDAR的非竞争性拮抗剂，从而产生神经保护和抗痉挛作用。而日本学者的研究却发现钩藤碱、毛钩藤碱、去氢毛钩藤碱和缝籽嗪甲醚无NMDAR结合作用[16]。可见不同学者对钩