第六章 影响外源化学物毒性作用的影响因素.ppt

第五章 外源化学物毒性作用的影响因素 外源化学物毒性作用的影响因素 化学物因素 机体因素 化学物与机体所处的环境条件 化学物的联合作用 了解影响毒作用因素的意义 1. 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好； 2. 人类接触化学物时，这些因素并不能控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。 一、化学结构 化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。 1. 苯及苯的衍生物： ????苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成为甲苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯）后，具有肝毒性。 2. 卤代烷烃类： ????烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4CHCl3CH2C12CH3Cl。 （二）异构体和立体构型 1、基团的位置： 如带两个基团的苯环化合物的毒性是： 对位邻位间位 分子对称的不对称的???? 2、手征性： ???化学物的同分异构体存在手性征，对于生物转运和生物转化都有一定的影响，从而影响毒性。如S（-）反应停致畸性比R（+）反应停强。 ??? ?饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用；从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少。 烷、醇、酮等碳氢化合物与其同系物相比，碳原子愈多?毒性愈大(甲醇与甲醛除外)；碳原子数超过一定限度时(7-9个)，毒性反而迅速降低。 ω-氟羧酸F(CH2)nCOOH的比较毒性研究表明：其碳原子数是奇数的毒性大，偶数的毒性小。 ???? 而一般碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物。如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷异庚烷，正己烷新己烷；环烷烃的麻醉作用开链烃：环戊烷戊烷。 多环芳烃致癌性与结构 3环（苯、萘、蒽等），无致癌作用 5环（3, 4-苯并芘、1, 2, 5, 6-二苯并蒽、 1, 2, 5, 6- 二苯并菲等），有明显致癌作用 7环，不致癌 （四）分子饱和度 ???? 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如： ???? 乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。 （五）与营养物和内源性物质的相似性 ??? 某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。 例如：尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收。除草剂百草枯被主动吸收进入肺组织决定了它的肺毒性。 二、理化性质 ◇溶解性 ◇大小 ◇挥发性 ◇比重 ◇电离度 ◇荷电性 ????化学物的脂/水分配系数大表明脂溶性高，易以简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易侵犯神经系统。但是，脂溶性极大的化学物不利于经水相转运。 ??如机体对二氯化汞、醋酸汞和苯基汞的吸收率分别为2％、50％、50％-80％，而对甲基汞的吸收率则高达90％以上。甲基汞脂溶性高，易进入神经系统，毒性较大。 ?? 化学物的脂/水分配系数小，即水溶性高。含有离子化基团的化合物在生理学pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，较易随尿排出体外。化学物水溶性越大，毒性愈大。 如砒霜(As2O3)在水中的溶解度是雄黄(As2S3)的3万倍，其毒性远远大于雄黄。 ???化学物微粒的大小与分散度成反比。分散度越大粒子越小，其表面积越大，表面活性越大，生物活性越强。 如一些金属烟的表面活性大，可以与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，引起发热（金属热）。而微粒较大的金屑粉尘却不能引起金属热。 ◇分散度： ???? 指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大，反之颗粒越大分散度越小。 分散度的大小可影响： 进入呼吸道的深度； 影响溶解度； 影响化学物的活性。 在常温下挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入。 例如，苯与苯乙烯的LC50均为45 mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大11倍，故其经呼吸道吸人的危害性远较苯乙烯为大。但对污染皮肤并经皮吸收的液态化学物，则挥发性大的较挥发性小、粘