肾素－血管紧张素系统(RAS)药理.pptVIP

第二十三章 肾素－血管紧张素 系统(RAS)药理 目的要求： 掌握：ACE抑制药的基本药理作用、临床应用及主要不良反应；血管紧张素II受体（AT1）拮抗药的基本药理作用、临床应用。 熟悉：代表药卡托普利、氯沙坦的药理作用、临床应用及主要不良反应。 了解：其他ACE抑制药（依那普利、赖诺普利、苯那普利、福辛普利）及血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药（缬沙坦、伊伯沙坦、坎替沙坦）的特点。 第一节 RAS （renin-angiotensin system） AngⅡ的生成途径： ① 血紧素原 AngⅠ AngⅡ ② AngⅠ AngⅡ RAS的构成与功能：图 AT-R 有四种亚型： 血管紧张素Ⅱ 1受体（AT1） 血管紧张素Ⅱ 2受体（AT2） 血管紧张素Ⅱ 3受体（AT3） 血管紧张素Ⅱ 4受体（AT4） 目前我们了解最多的是AT1受体和AT2受体 AngⅡ作用机制 （一）激动(十)AT1-R ： 1．升高血压： ① 十血管平滑肌AT1-R→直接缩血管 ② 十肾上腺髓质AT1-R→促进CAs释放 ③ 十肾上腺皮质AT1/AT2-R→促进醛固酮释放 ④ 十交感神经末梢突触前膜AT1-R→促NA释放 2．促进细胞增殖肥大→心血管重构:图 （二）激动AT2-R： ① AngⅡ作用于AT2-R，激活缓激肽B2-R与NO合酶，产生NO，舒张血管，降低血压，促进细胞凋亡； ②部分拮抗AT1-R的作用：对抗AT1-R介导的促心血管重构作用:图 作用于RAS的药物分类 1. Renin Antagonists（肾素抑制剂） 2. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors（ACEI） 3. Angiotensin Receptor Antagonists （血管紧张素受体阻断药） 第二节 ACEI 1）含有巯基(-SH) ：如卡托普利 2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等 含羧基的ACEI与Zn2+结合更牢固，故作用也较强、较久 3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利 2．活性药与前药 许多ACEI为前药（prodrug）须经转化后才能起作用 例如： 依那普利 依那普利（酸)拉(Enalapril) （enalaprilat） 乙酯部分 羧酸 （-COOC2H5) （-COOH） 二、ACEI的药理作用 （一)阻止AngⅡ的生成及其作用 （二)保存缓激肽（Bradykinin.BK）的活性： 缓激肽激动B2-R→NO、PGI2生成↑→扩管、降压、抗BPC聚集和逆转心血管重构 （三)保护血管内皮细胞与抗A硬化作用： 可降低血浆脂质过氧化 提示与抗氧化作用有关 （四） 抗心肌缺血与心肌保护作用 动物实验显示：能减轻心肌缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基的损伤 近年发现： 雷诺普利可增加心肌缺血延缓期预适应， 有保护心血管作用，其作用可能与激动 B2-R、PKC有关 （五）增敏胰岛素受体（对胰岛素敏感性的影响）： 本类药能增加糖尿病与高血压患者的对胰岛素的敏感性，可能与激动B2- R有关 四、ACEI临床应用 1.高血压： 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压为首选药 2.心衰与心梗： 其可使心衰死亡率↓，改善心衰的预后，延长寿命，此点优于其他抗心衰药 能降低心梗并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流 3.糖尿病性肾病和其他肾病： 糖尿病性肾病的共同特征： 肾小球血管间质细胞过度增生及细胞外基质蛋白积聚 ACEI的作用： ACEI→AngⅡ生成↓→抑制间质细胞增生及基质蛋白积聚→防止或减轻肾小球损伤及硬化；扩张出球小动脉→肾保护作用 注意：肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，能加重肾功能损伤 （注：因患者依靠AngⅡ收缩出球小动脉维持肾灌注压，保持肾小球滤过率。 ACEI →AngⅡ↓→出球小动脉收缩↓→降低肾灌注压→肾滤过率↓、肾功能↓ ，甚至→肾衰（但停药后可恢复） 。 五、不良反应 1.首剂低血压 2.咳嗽：无痰干咳较常见 福辛普利反应较低 3.高血钾：AngⅡ生成↓→依赖AngⅡ 排钾的醛固酮↓→血钾↑ 4.低血糖