生产管理-无菌药品-苏州课件.ppt

CCD 药品认证管理中心 药品认证管理中心 无菌药品生产管理 李 茜 2010版药品GMP定义 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 * * 无菌药品特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度 * * * 无菌药品生产管理原则 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 * * * 最终灭菌产品 常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂 产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。 终端灭菌产品——大容量注射剂 * * 起始物料 制造 工艺/设备 轧盖 灭菌 目检 放置时间 灭菌前微生物水平监测， 设备及灭菌工艺的确认， 过程监测 包装 经确认的D级环境， 微生物监测 检漏 大容量注射剂检查思路 * * 大容量 注射剂 无菌保证 灭菌前微生物污染控制 人员 物料 空气 设备 灭菌工艺 验证 过程控制 验证状态保持 灭菌过程和灭菌后混淆、污染 控制方法 二次污染 无菌检查 取样 培养基 异常状况处理 灭菌前微生物监测 监测频率 可接受标准 趋势分析 灭菌设备 灭菌工艺 监测参数 监测位置 校验 预防性维护 再验证 变更控制 菌种 OOS 灭菌前微生物污染控制 * * 人员 现场 操作 卫生 着装 培训 监测 有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！ 人体携带很多的微生物 在没有消毒的情况下，手部大约有1000-6000个微生物/cm2 一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个微生物 健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：） 站着不动也可以每分钟散布100,000个颗粒，移动时数量会猛增 灭菌前微生物污染控制 * * 确认验证 日常监测 结果分析 注射用水是大容量注射剂主要的原材料 水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主要来源 注射用水 在线 离线 温度 电导率 TOC 取样点 取样频率 取样方法 灭菌前微生物污染控制 * * 空气 洁净度 OOS 监测 验证 大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进行的。 空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。 小结 以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检查的方法 针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检查的重点也有所不同 * * 非最终灭菌药品 常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂 制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。 非最终灭菌产品——冻干制剂 * * 起始物料 制造 工艺/设备 注射用水 微生物控制 API及辅料 受控的生物负荷、 内毒素 溶液制备： 加入并搅拌至溶解 无菌过滤（2级柱式 过滤器，0.2μm） 灌装及加塞 直接接触药品 包装材料 无菌无热原 放置时间 放置时间 经确认的C级环境， 微生物监测， 设备清洁及消毒（灭菌） 经验证的无菌过滤； 过滤器试验： 无菌过滤器在滤前滤后 预过滤器在过滤后 经确认的B级背景下的A级 微生物监测 放置时间 非最终灭菌产品——冻干制剂 * * 起始物料 制造 工艺/设备 使用灭菌的盖子 冻干 加盖及轧盖 目检 放置时间 在经确认的A级环境中 运送，装载及卸载， 对微生物进行检测 加盖及轧盖需在A级 环境下或A级送风 环境中进行 包装 检漏 培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。 通过模拟灌装试验，可以证明： 采用无菌工艺生产无菌药品的能力 无菌工艺人员的资格 符合现行的GMP要求 培养基模拟灌装试验 培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。 重点关注企业模拟灌装试验设计： 是否能体现生产线上产生的污染危险因子 是否能够准确评价生产过程控制状况 是否采用“最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条 件下进行挑战。 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生