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第三章 外周神经系统药物第四节 组胺H1受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 组胺及组胺受体 组胺H1受体拮抗剂 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀 其他类 组胺的生物合成及代谢 组胺的生理作用 重要的化学递质 –在细胞之间传递信息 –参与一系列复杂的生理过程 组胺的结构 4（5）-（2-氨乙基）咪唑 N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα 组胺受体 H1、H2、H3受体 组胺H1受体作用的效应 引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩 –严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 引起毛细血管舒张 –导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感 参与变态反应 组胺H2、H3受体作用的效应 H2受体 –引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 与消化性溃疡的形成密切相关 H3受体 –已在中枢神经和一些外周组织中发现 作用尚不明确 抗组胺药物分类 组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 受体拮抗剂 –组胺H1受体拮抗剂 –组胺H2受体拮抗剂 间接作用 抗组胺药的发展 1933年研究抗疟作用时，发现哌罗克生 –对支气管痉挛有保护作用 开始H1受体拮抗剂研究 至今，未间断 H1受体拮抗剂的分类 乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 氨基醚类H1受体拮抗剂 用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类。 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 氨基醚类H1受体拮抗剂 氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。 氯马斯汀 Clemastine 司他斯汀 Setastine 丙胺类H1受体拮抗剂 乙二胺类中的ArCH2（Ar‘）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 马来酸氯苯那敏　Chlorphenamine Maleate N，N-二甲基-γ -（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 马来酸氯苯那敏　Chlorphenamine Maleate Chlorphenamine因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。 丙胺类H1受体拮抗剂 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。 阿伐斯汀 Acrivastine 三环类H1受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。 X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定 * * 4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙酯