杂质研究的思考-2011-8-14西安课件.ppt

*;*;*;*;;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;3.目前有关物质研究存在的主要问题;存在的主要问题：;;;;;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;; 范 围;基本要求;;; 杂质谱以及报告、鉴定及控制限度;4.1. 半合成活性物质;4.2. 发酵制成的活性物质，单一组分;4.3. 发酵制成的活性物质，多组分;; 新应用和变化;;;;药物制剂质量标准;;分析方法; 附录 ⅩⅨ F 药品杂质分析指导原则 附录 ⅩⅨ A 药品质量标准分析方法验证 指导原则 ;*;*;*;*;*;*;*;*;*;实例: 1类新药xxx;;OPA柱前衍生色谱分离图;OPA衍生化方法的不足之处;方法2: 离子对高效液相色谱法–示差折光检测;;色谱条件的选择;色谱分离图;方法学考察; 检出限比较; 第二步---重点研究降解产物;碱性条件下的破坏试验;一级质谱鉴定;氧化条件下破坏试验;一级和二级质谱鉴定;;;*;*;1. 杂质谱的分析;杂质质控理念的变迁;*;*;;起始原料: 4–氰基吡啶引入的杂质;*;*;*;*;*; ;;*;*;*;*;;*;*;实例5. 异烟肼降解产物分析;*;*;*;*;*;*;;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;;*;*;实例2：盐酸舍曲林 ;采用一种方法不能有效控制所有杂质 针对不同杂质，采用不同方法进行控制 HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％ GC法：杂质C和D总量0.8％ 杂质A、B、F均0.2％ 其它单一杂质0.1％，总杂质1.5% 手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％;*;实例4. 2010版CP生化药-肝素钠采用分离效能更高的离子色谱法;;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;例:某药物有关物质检查方法学验证结果概要;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;*;;*;积极推进药品标准的提高;2010版《中国药典》落实了2000个品种的标准提高 ;2010年继续开展1676个药品标准的提高工作 ;2010年版与2005年版二部增修订情况比较表 ;2010年版与2005年版药典主要项目收载情况比对表;;; 美国药典USP 31版，雷尼替丁原料药有关物质检查方法采用的是HPLC法，杂质对照品法,9个已知杂质;;;;美国药典USP 对7个已知降解产物单独控制了限度表.各降解产物的相对保留;;2010版CP实例. 阿奇霉素原料药杂质控制 ;;;;;;;;;2010版CP实例.;;建议关注之三: 杂质研究对照用样品 － CDE电子刊物《抗生素类药物杂质控制研究的技术要求》 ;;建议关注之四: 复方制剂的杂质研究;;2005年版药典二部收载化学药物复方制剂有关物质检查项的具体情况;;复方制剂杂质控制的主要难点;重点关注:杂质的来源归属研究;;;;;;;;建议关注之五:CTD格式申报资料的推行与最新要求;杂质的定性与溯源;要求之二:杂质谱的分析－基于QbD理念的 杂质控制策略;1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F 2.中间体：红霉素A肟（Z）、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟（E）、红霉素 C肟（E）、9，11-亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺 3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、 氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇 霉素、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）- 3’,4’-去氢阿奇霉素、 O-甲苯 磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、 N，N-去 二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3’-N， N-去二甲基氨基-酮 基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯 4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8， 9-脱水-6，9-半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮;;要求之三:采取强制降解---获取降解途径和降解物信息的重要手段;要求之四:强调杂质分析方法验证的科学性;