止若综述课件.pptx

第2代5-HT3受体拮抗药——帕洛诺司琼的研究进展医学部 李家琪2011年9月摘要 帕洛诺司琼，第二代5-HT3受体拮抗剂，具有较高的亲和力以及长达40小时的半衰期，从而区别于第一代5-HT3受体拮抗剂。帕洛诺司琼独特的分子结构，与众不同的与受体结合分子机制，都显示出其优越的预防化疗引起的恶心、呕吐（CINV）的疗效，尤其是延迟性CINV和CINV的全程控制。近些年，大量的临床试验也证明了这一点。近期的研究注意点慢慢转向帕洛诺司琼多日给药方案的评估，以及以帕洛诺司琼、阿瑞吡坦（NK-1受体拮抗剂）和地塞米松为基础的联合用药的止吐治疗。未来，我们还需要更多的临床研究来支持以帕洛诺司琼为基础的多日联合用药方案预防中致吐和高致吐化疗引起的CINV。关键词：帕洛诺司琼，CINV，阿瑞吡坦，5-HT3受体拮抗剂，NK-1受体拮抗剂一，化疗引起的恶心、呕吐（CINV）的概述二，帕洛诺司琼的概述三，帕洛诺司琼近期的临床试验四，帕洛诺司琼多日给药的研究五，帕洛诺司琼联合用药的研究六，结语一，化疗引起的恶心、呕吐（CINV）的概述呕心、呕吐虽具有自限性的，也很少危及生命，但却是肿瘤患者最恐惧的不良反应之一。CINV反应严重时，可引起脱水、食欲不振、营养不良、影响化疗的继续进行，甚至危及生命。如果及时、适当地应用止吐药将会大大减轻患者痛苦，改善生活质量并保证化疗的顺利进行。 CINV分类1 急性恶心、呕吐（acute emesis）在没有进行预防性止吐的的情况下,通常在治疗后5～6 h达到高峰，该类型的恶心、呕吐往往比较严重。2 迟发性呕吐（delayed emesis）其中40%～50%发生于化疗后24～48 h，有时可持续5～7天，严重程度多较急性呕吐为轻，但持续时间往往较长。3 预期性呕吐（anticipatory emesis）患者见到化疗药物或其他与化疗相关的事物,即出现恶心、呕吐,随着近年来各种新型止吐药的应用,该种呕吐已明显减少。二，帕洛诺司琼的概述帕洛诺司琼是第二代5-HT3受体拮抗剂，相比第一代5-HT3受体拮抗剂，帕洛诺司琼可有效预防急性，延迟性CINV以及CINV的全程控制。 更长的作用时间 可能机制 更强的临床作用第一，二代5-HT3受体拮抗剂的差异1. 分子结构的差异：第一代5-HT3受体拮抗剂基本结构为3号位被其他基团所取代的吲哚结构；帕洛诺司琼为融合的三环核结构部分与喹核碱结合形成。2. 帕洛诺司琼与5-HT3受体的亲和力是第一代5-HT3受体拮抗剂的30-100倍。3. 帕洛诺司琼的半衰期比较第一代5-HT3受体拮抗剂明显延长（40 h vs 5-12 h）。不同的分子结构，更长的半衰期以及更强的亲和力似乎可以部分解释帕洛诺司琼的临床特点，但这是远远不够的。Camilo Rojas等人进行了进一步的机制研究。 Rojas C, Stathis M, Thomas AG, et al. Palonosetron exhibits unique molecular interactions with the 5-HT3 receptor. Anesth Analg. 2008 Aug;107(2):469-78.Fig 1 结合曲线使用Scatchard分析和Hill描绘对结合曲线进行线性转换： Scatchard分析中，格拉司琼和昂丹司琼为直线，表示简单的双分子结合，帕洛诺司琼为凹面向上的曲线，显示结合的正向协同效应，即受体结合数目的增加可增强与受体的亲和力。 Hill描绘中，格拉司琼和昂丹司琼的斜率为1，表示简单结合，帕洛诺司琼斜率则为1.5，同样体现了正向协同效应。Fig 2 别构效应别构效应的平衡诊断测试：帕洛诺司琼与5-HT3受体具有别构作用。?别构效应：某种不直接涉及蛋白质活性的物质，结合于蛋白质活性部位以外的其他部位(别构部位)，引起蛋白质分子的构象变化，而导致蛋白质活性改变的现象。Fig 3 抑制钙离子流入抑制钙离子流入：帕洛诺司琼可以长期抑制5-HT3受体功能。细胞使用高浓度的受体拮抗剂孵育24小时后，再在无受体拮抗剂的环境下，再孵育2.5小时后，测定5-HT和钙离子的流入。小结：帕洛诺司琼在和5-HT3受体结合的过程中，展现了别构效应和正向协同效应，以及可长期抑制5-HT引起的钙离子内流。帕洛诺司琼在分子水平上的这些独特作用，显示出其与其它的5-HT3受体拮抗剂的差异，进一步解释其良好的临床作用。类似的研究相比格拉司琼和昂丹司琼，帕洛诺司琼具有使受体内陷，延长抑制受体功能。 Rojas C, Thomas AG, Alt J, et al. Palonosetron triggers 5-HT(3) receptor internalization and causes prolonge