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治疗用生物制品临床前安全性评价（系统）的特殊性 彭 健 国家食品药品监督管理局药审中心审评二部 2004年5月21日 ? 杭州 治疗用生物制品的临床前安全性评价-主要内容 特殊考虑的必要性 评价一般原则 研究设计关注点 研究内容和基本要求 审评的主要思路 常见问题和对策 几点说明 相关指导原则的制定 本文适用范围 临床前评价 研究和评价 “仿制性”？/“已有标准”？ 适用范围  蛋白质、多肽及其衍生物或由其组成的生物技术产品。 也适用于化学合成多肽、血浆衍生物产品、从人组织提取的单组分的内源性蛋白。 不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人的、动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品和治疗性疫苗、寡核苷酸药物、血细胞组分。 必要性-与化学药的相同点 评价目的一致 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 确定临床监测的安全性参数； 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案。 治疗用生物制品的临床前安全性评价-评价的一般原则 具体问题具体分析 执行《非临床研究质量管理规范》 何谓具体问题具体分析？ CASE（要素） CASE（评价） 产品的设计思路 分子结构 作用机制、活性特点 安全性担忧 相关动物 免疫原性 临床适应症、用药人群 临床用药周期 已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等 研究内容（重点） 研究阶段性 试验设计 结果评价 执行《非临床研究质量管理规范》 应符合 GLP 要求。 生物药物往往需要采用特殊试验系统，可能不能完全符合 GLP 要求。明确其对于总体安全性评价的相对意义（影响）。 某些情况下，未全面达到符合GLP要求并不一定意味着这些试验数据不能用于支持临床试验和批准上市。 研究设计的关注点 生物制品安全性担忧的性质和来源 药理作用的放大或延伸 免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制等 杂质或污染物所致的相关毒性 受试物的质量要求 临床前与临床试验用产品具有可比性 批号和测活结果 相关动物种属/模型的选择 动物数量/给药剂量的选择 动物数量与检测次数关系 合理的临床倍数 免疫原性（抗体） 研究设计的关注点 一，相关动物种属/模型的选择 合理时可仅采用有一种相关动物。非人灵长类。 应用转基因动物或同类蛋白：必要性和可行性结合。 判断标准：与人相似的药理活性，通过与作用靶点（受体或表位）的亲合。 选择方法：与人体的进行比较 体外亲合力试验、传统的结合竞争试验或细胞功能试验或免疫组化等；单抗-组织交叉反应 需要进行人体作用靶点的克隆、表达和纯化 在体有效性试验和文献对种属选择也有价值 常用备选动物：非人灵长类、大鼠、小鼠、家兔 二，相关动物病理模型的选择 机理和药物设计-疾病受体或表位 研究内容和基本要求 生物活性测定/药效学试验：结合机理、活性特点 安全性药理试验:结合在急毒、长毒中 急性毒性试验：结合在药理试验中 长期毒性试验： 免疫毒性 生殖毒性试验 遗传毒性和致癌性试验：一般不要求 局部耐受性试验：结合在其他毒理试验中 药代动力学试验：一般不需进行代谢研究 研究内容和基本要求 长期毒性 免疫原性：把握好抗体形成与给药中止的关系。 首先检测是否中和抗体， 是否在大多数动物中和活性和毒性。 阶段性：不同于化学药，因为免疫原性、毒性特点、累积的可能性。 临床疗程7天内，长毒给药1-2个月。 慢性疾病的长毒一般6个月内（ICH S6）。 多为1-3个月。 毒代动力学：可能和必要的时候进行。 结合机制、活性特点设计评价指标。 研究内容和基本要求 免疫毒性 免疫原性-解释结果 免疫抑制、刺激反应 I期临床研究前在常规的动物重复给药试验中这重点（同时）观察相关的免疫指标，包括血液学（细胞分类）、详细的免疫器官组织病理学检查和淋巴器官称重。 若上述研究发现明显异常，还应进行进一步的免疫功能试验以明确其作用的机理，为临床研究方案的设计提供重要参考。 过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段 审评的主要思路 创新的生物制品 基本内容 具体问题具体分析 “仿制性”和改变生产工艺的治疗用生物制品（注册类别7、10、15） 从比较研究角度证实其质控和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）基本相似。 毒理方面：一般一种相关动物，一个月长毒试验方面；一般药理研究可结合于长毒，主要药效学研究应结合活性检测。 必要时，进行比较研究资料或增加要求。 若能充分确证其一致性，也可减免要求。 其他制品结合其特点和上述思路具体具体分析 常见问题及对策 问题 管理方面：技术要求/指导原则 研究方面：设计和评价 对策 管理者： 技术要求制定力度 沟通交流 研究者： 认识品种和