第十章缺血再灌注.pptxVIP

研究背景治疗手段的改进溶栓疗法冠脉搭桥PTCA体外循环器官移植概 念血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象缺血后再灌注不能使组织、器官功能恢复加重组织、器官的功能障碍和结构损伤第一节 缺血-再灌注损伤的原因及条件 原 因组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏术后 动脉搭桥 溶栓疗法 PTCA 体外循环 器官移植 断指再植 影响因素1.缺血时间2.侧支循环3.需氧程度4.再灌注条件第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制的作用自由基钙超载的作用白细胞一、自由基的作用㈠ 自由基的概念与类型㈡ 氧自由基生成增多的机制㈢ 自由基的损伤作用㈠ 自由基的概念与类型外层轨道上含有单个不配对电子 的原子、原子团和分子的总称概念 1. 氧自由基： O2·－ OH · 2. 脂性自由基：L · LO · LOO · 3. 其它：Cl · CH3 · NO ·类型自由基的产生：e-+2H+e-+H+e-+H+e-H2OO2O2·－H2O2OH ·H2O抗自由基生化防护系统：清除自由基的酶：SOD、GSH-PX、CAT低分子抗氧化剂：维生素E、C，谷光甘肽等㈡ 自由基生成增多的机制 1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞聚集及激活 3. 线粒体功能受损 4. 儿茶酚胺增加和氧化ATP→ADP→AMP黄嘌呤脱氢酶腺嘌呤核苷缺血期Ca2+次黄嘌呤核苷黄嘌呤氧化酶黄嘌呤＋ O2·－＋H2O2次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶再灌注期O2O2尿酸+O2·－＋H2O2OH ·1.黄嘌呤氧化酶形成增多中性粒细胞的呼吸爆发(respirator burst)缺血,缺氧(+)补体趋化物质(+)中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基2.中性粒细胞聚集及激活3.线粒体功能受损细胞色素氧化酶功能抑制ATP线粒体Ca2+缺氧氧单电子还原细胞内氧分压含Mn的SOD氧自由基4.儿茶酚胺增加和氧化缺血,缺氧激活交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺单胺氧化酶氧自由基㈢ 自由基的损伤作用 1. 膜脂质过氧化增强 2. 蛋白质功能抑制 3. 核酸及染色体破坏 膜表面蛋白穿膜糖 蛋白SH--SHCH3-S-磷脂蛋白质-蛋白质交联脂质-蛋白 质交联二硫交联蛋白质断裂-S-S-OHOHHOHOCH3-S-脂质-脂质交联O从氧化的脂肪酸释出的 丙二醛氨基酸 氧化脂肪酸氧化1.膜脂质过氧化增强(1) 破坏膜的正常结构膜不饱和脂肪酸脂质过氧化不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调膜液态性流动性膜通透性Ca2+内流1.膜脂质过氧化增强(2) 间接抑制膜蛋白功能钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白(-)脂质之间交联胞内Na2+、Ca2+钙超载、细胞肿胀1.膜脂质过氧化增强(3) 促进自由基及其它生物活性物质生成(+)磷脂酶C磷脂酶D膜脂质过氧化膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶环氧合酶过氧化物OH.前列腺素内过氧化物自由基白三烯TXA2PG(4) 减少ATP生成2. 蛋白质功能抑制蛋白质变性 蛋白质(酶)交联例：肌纤维蛋白对Ca2+反应性心肌收缩力钙调节异常肌浆网钙转运蛋白受损3. 核酸及染色体破坏核酸碱基的羟化，DNA的断裂染色体的断裂第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制的作用自由基钙超载的作用白细胞二、钙超载（calcium overload）概念: 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。（一）细胞内钙超载的机制1. Na+ -Ca2+交换异常（1）细胞内高Ｎa+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活 以反向转运的方式将大量Ca2+运入胞浆。（2）缺血 细胞内Ｈ+ 增加　　Ｈ+ /Ｎa+交换增加　　再灌注时Na+/Ca2+交换增加（3）PKC活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活缺血时,内源性儿茶酚胺释放,刺激α、β受体,引起Ca2+内流增加。2. 生物膜损伤去甲肾上腺素H+Ca2+α1P1GqPLCNa+DGIP3PKCCa2+Ca2+肌浆网肌丝PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活（一）细胞内钙超载的机制1. Na+ -Ca2+交换异常2. 生物膜损伤（1）细胞膜损伤（2）肌浆网膜损伤（3）线粒体膜损伤(二)钙超载引起再灌注损伤的机制1. 促进氧自由基生成 Ca2+↑ XD向XO转化↑ 自由基↑? 2. 线粒体功能障碍 ATP消耗增多--摄取Ca2+耗能; ATP生成减少--形成磷酸钙,及溶血磷脂抑制ATP形成.?3. 破坏细胞（器）膜 激活磷脂酶A2?4. 肌原纤维过度收缩5. 再灌注性心律失常第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制的作用自由基钙超载的作用白细胞三、白细胞的作用 （一）.再灌注时白细胞激活的机制 白细胞内皮细胞内皮释放粘附分子白细胞释放趋化介质