肿瘤的起源和演进肿瘤的组织起源肿瘤组织起源探讨按.DOCVIP

肿瘤的起源和演进 一、肿瘤的组织起源 （一）、肿瘤组织起源探讨 按发育生物学观点，肿瘤的细胞来源只能有两种：成熟分化的细胞去分化（de-differentiation）；机体或组织内本已存在的干细胞在特定的分化水平停止分化或分化失常（dys-differentiation）。从组织结构和生化特点上，可能由于肿瘤组织与其原发组织的相似性，加上基因突变理论认为肿瘤的本质是体细胞基因突变的结果，人们理所当然地认为，肿瘤细胞就是成熟体细胞在恶变过程中去分化所致。但现在研究认为，肿瘤可能是来源于干细胞的分化失常，而不是成熟细胞的去分化。 首先，按照基因突变理论，致癌因素作用于靶组织后，敏感细胞通过发生基因改变而获得增殖活性和/或抗凋亡特性，进入正性扩增状态。但理论和经验表明，成熟细胞，比如肝细胞，无需返回低分化状态（即去分化），即可在增殖信号的刺激下进入旺盛的增殖，也无需重新恢复端粒酶活性就足以在其有限的分裂能力内将宿主摧毁，无端粒酶活性的细胞仍可增殖50代。也就是说，如果只考虑基因对增殖和凋亡的影响，恶变细胞无需去分化和获得端粒酶活性。 第二，胚胎相关抗原是特定细胞在胚胎发育的特定阶段，即组织形成过程中的不成熟阶段，表达的分化抗原。成熟体细胞不表达胚胎相关抗原，而一些组织在恶变后即可恢复表达能力。许多年来这种能力被认为与癌变的发生有关，是细胞恶变后去分化的结果。实际上在许多未发生肝癌的肝硬化病人血清内就有高水平的甲胎蛋白（AFP）表达，肝癌病人的癌周非癌肝组织往往也高表达AFP。这些表达AFP的非癌细胞，同癌组织内表达AFP的癌细胞一样，实际上是发挥代偿性增殖作用的、部分分化的干细胞。不同的是，非癌肝组织内表达AFP的干细胞仍能被它们的微环境诱导分化，而癌组织内表达的AFP干细胞在它们的微环境中分化阻断。癌胚抗原（CEA）、前列腺特异性抗原（PSA）和胎儿胃硫糖蛋白可能有类似的情况。 第三，肿瘤组织起源举例： 1、癌肉瘤：多年来，对于癌肉瘤中肉瘤样细胞组织起源看法不一，主要有两种观点，一种认为其为“碰撞瘤”，起源于两种或多种干细胞，分别向两种方向分化；另一种观点为起源于一个具有多向分化潜能的干细胞，Emoto等应用子宫恶性混合瘤中腺癌成分和肉瘤成分分别进行克隆性分析表明，癌细胞能转化为肉瘤细胞，且兼有上皮细胞和肌源性间质细胞的形态学和免疫学特征。支持单个全能干细胞转化学说。 2、最有代表性的是各种白血病。不同类型的白血病表现为造血干细胞在不同发育阶段的分化阻断，这些白血病细胞在不同分化水平旺盛增殖，用去分化理论也难以理解。同样，对白血病细胞进行化学干预，体外和体内实验均证实它们可以被诱导向成熟分化，分化后特征性标记的染色体消失，异倍体核型也趋向于向正常核型转化，而且分化过程中出现过渡态，即在形态上介于幼稚和成熟之间，在细胞表面标志上表现为既有幼稚细胞分化抗原，又有成熟细胞分化抗原，而诱导分化完成后只表达成熟细胞分化抗原。总之，从正常组织的发生、发育和分化过程来看，肿瘤的产生实际上就是体内原已存在的干细胞未成熟分化的过程。 （二）、肿瘤起源方式－单克隆学说的某些实验证据 采用特定解剖部位的基因型分析检测多灶性细支气管肺泡癌（multifocal bronchioloalveolar lung carcinoma ,BAC）的K-ras的第一外显子突变与p53的LOH（等位基因的杂合性丢失），结果显示12.5％的实体性BAC、40％的BAC卫星灶以及60％伴有喉转移的BAC中都有K-ras基因突变，且在原发灶、卫星灶及喉转移灶中突变形式完全相同，P53的LOH也同样在BAC中的三种病灶中保持一致。这一结果在分子水平提示BAC的单克隆性，并将BAC的多灶性解释为肿瘤细胞经淋巴道、支气管播散的结果。 X－连锁克隆性分析 分析女性子宫平滑肌瘤的单克隆性。应用葡萄糖－6－磷酸脱氢酶单体型分析。 但某些不能用单克隆解释的，有报道子宫平滑肌瘤切除13年后，在双大腿、网膜、腹膜及盆腔再次发生多个肿瘤，病检为分化良好的平滑肌瘤，且肺部没有病灶，这用转移难以解释。 二 肿瘤的演进 肿瘤的演进――恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进（progression），包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。肿瘤的异质性（heterogeneity）肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异 肿瘤的生长过程中，可能有附加的基因突变作用于不同的瘤细胞，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。例如需要较多生长因子的亚克隆可因生长因子缺乏而不能生长，而有些需要较少生长因子的亚克隆在此时即可生长；机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆，而抗原性低的亚克隆则可以