噻吩取代长链查尔酮对肿瘤侵袭的抑制作用-中国药理学通报.PDF

中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１８Ａｐｒ；３４（４）：４６７～７２ ·４６７· 网络出版时间：２０１８－３－２８９：２７　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１５４２．０１４．ｈｔｍｌ ◇论　　著◇ 噻吩取代长链查尔酮对肿瘤侵袭的抑制作用 １ ２ １ ３ １ ２ 赵松峰 ，张　珩 ，魏　涵 ，刘芝梅 ，张晓坚 ，刘子维 （１．郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州　４５００５２；２．武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉　４３０２０５； ３．人福医药集团光谷生物城园区科福新药公司，湖北 武汉　４３００７４） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１８．０４．００７ 加了化合物所占有的空间位置，从而增强其特异性。 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１８）０４－０４６７－０６ 同时引入官能团能够加强其对于特定靶点的作用 中国图书分类号：Ｒ３２９２４；Ｒ３４５６３；Ｒ７３３７；Ｒ９１６４ 力。 摘要：目的　阐明一类新型长链查耳酮化合物与肿瘤侵袭的 本研究的先导化合物ＴＳＡＨＣ（Ｆｉｇ１）为近羰基 构效关系。方法　以延长骨架提升特异性为基本理念，采用 端的磺酰胺化的长链查耳酮，被报道具有抑制肿瘤 噻吩作为羰基端的主要衍生基团，以ＴＳＡＨＣ为先导化合物， ［４］ 细胞侵袭的能力 ，是通过抑制基质金属蛋白酶 得到６个新查耳酮类化合物。采用Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ法评估所得化 ［５］ （ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＭＰ）２／９蛋白发挥作用 。 合物的抗肿瘤侵袭作用，并对关键蛋白ＭＭＰ２进行评估，最 后采用ＳＹＢＹＬ软件对这６个新化合物进行分子对接。结果 本文以噻吩基团为主要的近羰基端衍生结构，通过 　所得的６个化合物的结构经ＨＮＭＲ和ＭＳ确认，其中化 ＣｌａｉｓｅｎＳｃｈｍｉｄｔ缩合得到６个新的长链类查耳酮化 合物２、３显现出较好的抑制肿瘤迁移能力。对接结果显示， 合物。通过抗肿瘤细胞增殖实验确定作用浓度，采 该类化合物中的磺酰基与噻吩基团对于化合物与靶点的结 用Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ实验评估其抗肿瘤迁移的能力，同时评 合有正贡献。结论　细胞实验和分子对接共同显示，以噻吩 ［６］ 估其对 ＭＭＰ２蛋白的表达情况 。最后，通过 为衍生基团的长链化修饰可以有效提高该类化合物抗肿瘤 ＳＹＢＹＬＸ１２进行基于受体模式的分子对接预测。 迁移的能力。 　　细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）是一种 维持细胞正常形态，保持细胞间正常接触的重要物 关键词：查尔酮；肿瘤侵袭；ＭＭＰ２；分子对接；构效关系；噻 质，广泛分布于细胞中。相互交错并形成水样的胶 吩 ［７］ 状物 。肿瘤细胞从原发部位脱落，侵入 ＥＣＭ，分 泌各种降解酶类，破坏ＥＣＭ并进入血管，并渗到其 　　查