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中医药逆转消化道恶性肿瘤多药耐药的研究进展 　　摘要： 　　肿瘤多药耐药（Multidrug resistance，MDR）是消化道恶性肿瘤化疗失败的主要原因之一，中药资源丰富，具有多靶点、高效低毒等特点，可通过多途径有效逆转MDR，笔者从中医药抑制消化道恶性肿瘤细胞膜转运蛋白、影响酶转移系统、抑制抗凋亡基因表达等方面作一综述。 　　关键词：中药；消化道恶性肿瘤；多药耐药；逆转剂 　　【中图分类号】 　　R365 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）07-0042-02 　　消化道恶性肿瘤是常见肿瘤，肿瘤多药耐药（Multidrug resistance，MDR）是消化道肿瘤化疗失败的主要原因之一。MDR是指肿瘤细胞在接触某种抗癌药物后，产生了对其他多种未曾接触的、化学结构及作用机理不同的抗癌药物也可产生耐药性[1]。因此，寻找有效低毒的MDR 逆转剂是胃肠道恶性肿瘤防治急需解决的问题，对于提高肿瘤化学治疗学的水平具有重要意义。中药资源丰富，因其多靶点、高效低毒等特点，近年来备受研究者的关注，许多中药成为肿瘤多药耐药逆转剂。笔者从中医药抑制消化道恶性肿瘤细胞膜转运蛋白、影响酶转移系统、抑制抗凋亡基因表达等方面作一综述。 　　1 抑制膜转运蛋白功能 　　细胞膜上的一些转运蛋白过度表达，会使细胞内的化疗药物部分被排出细胞外，使抗癌药物在肿瘤细胞内蓄积量下降，细胞内化疗药物浓度达不到有效浓度，从而导致化疗失败。这些蛋白包括细胞膜P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（Breast cancer resistance protein，BCRP）和多药耐药相关蛋白（MRP）等。通过抑制这些膜转运蛋白的功能或表达可以实现逆转肿瘤MDR。 　　1.1 抑制P-gp功能： 　　P-gp受MDR1基因调控，是细胞膜上的能量依赖性跨膜蛋白，它具有药泵的作用，它与抗癌药物结合后再与ATP结合，通过ATP供能将细胞内药物逆浓度梯度运出细胞外，增强化疗药物的外排，是恶性肿瘤细胞产生多药耐药的主要机制之一，其表达程度与耐药程度呈正相关[2]。 　　甲基莲心碱（ neferine， Nef ） 是从睡莲科植物莲成熟种子的绿色胚芽中提出的一种双苄基异喹啉生物碱。董琳等[3]研究认为耐长春新碱人胃癌细（SGC7901/VCR）较人胃癌细胞（ SGC7901） 存在P-gp、MRP 共同高表达， 经Nef处理24h后， 其阳性表达率均下降，可促进VCR诱导SGC7901/VCR细胞凋亡，其提示Nef可通过下调P-gp 和MRP的表达而逆转MDR。茶叶富含的表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）在体内外对多种肿瘤均具有抑制生长作用[4]。唐海桦等[5]推测EGCG可能通过直接或间接下调MDR1基因表达水平使 P-gp含量减少， 泵出药物能力降低，从而逆转ADM诱导的肝癌MDR。洛贝林是从半边莲中提取的一种哌啶类生物碱，是一种有效的肿瘤MDR逆转剂。Ma Y等[6]研究证实，非细胞毒性剂量的洛贝林（10μmol/L）作用于多药耐药结肠癌Caco-2后，P-gp活性的表达被抑制，对耐药的细胞有MDR逆转作用，从而提高耐药细胞株对耐药药物的化疗敏感性及杀伤性。曾玮[7]研究证实黄芪注射液能有效地抑制人胰腺癌细胞珠PANC-1中P-gp的表达，逆转人胰腺癌PANC-1细胞耐药性，显著提高化疗药物5-Fu对胰腺癌PANC-1细胞的增值抑制作用。 　　1.2 抑制BCRP的过度表达： BCRP是一种MDR蛋白，可通过水解ATP获得能量将各种化疗药物转运至细胞外，引起细胞内的化疗药物减少，导致化疗疗效降低，甚至失败[8]。因此，寻找能抑制BCRP过度表达的逆转剂可逆转MDR，增强化疗效果。 　　青蒿琥酯（ artesunate，Art）是一种从黄花蒿的叶中提取出的化合物。是我国经典的抗疟药物，除了抗疟作用外，Art 还具有抗肿瘤作用。刘亮等[9]研究发现，Art可降低食管癌耐药细胞Eca109 /ADM 中BCRP表达水平，抑制BCRP的外排药物作用，显著增加Eca109/ADM中ADM的累积量，提高ADM的疗效，从而逆转细胞耐药。姜黄素是姜黄的主要有效成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗MDR等作用。EBERT等[10]研究发现姜黄素能抑制BCRP mRNA表达，从而减少BCRP的生物合成，减少化疗药物的外排，逆转大肠癌的多药耐药。 　　1.3 抑制MRP的过度表达： MRP在多种恶性肿瘤中的表达水平过高，它是依赖于ATP的药物外排泵，与抗癌药物特异性结合后将其泵出细胞外，降低细胞内的抗癌药物浓度而产生肿瘤MDR。因此，通过抑制MRP的过度表达、减少化疗药物的外排是逆转MDR的有效途径