多索茶碱的药学研究概述.doc

多索茶碱的药学研究概述 国外医药—合成药生化药制剂分册2001,22(2) 名萦荼碱呐药理学矾穿棚述 中国医科大学实验技术中心一部李丽综述詹丽芬梁再赋审校 综述 摘要多索茶碱作为一种新的平喘镇咳药,其作用机理与茶碱不同,舒张支气管平滑肌的作用比茶碱强,具抗炎性.且无中枢神 经系统,心血管及消化系统不良反应其药物动力学研究也有报道. 美■词多索茶碱茶碱药效学药物动力学 索茶碱(doxofylline)是一种新型平喘镇咳药,化 学名为7_(1,3一二氧戊环_2_基甲基)_3,7一二氢.1,3.二 甲基.1H.嘌呤一2.6一二酮. m 多索茶碱 本品可松弛平滑肌,具有平喘作用,临床上用于治 疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息症状,与 传统药物茶碱和氨茶碱相比,疗效高且毒性低,治疗效 果是氨茶碱的10-15倍,起效快,末见本品引起的成瘾 性和对中枢神经系统,胃肠道及心功能等的影响.本 品的台成及代谢早在80年代初便在意大利开始研究,我 国于1995年初见报道.目前尚未投入使用.从作用来 看,本品在减慢心率,改善通气,降低气道反应方面都 优于茶碱[2--41,有很好的临床应用前景.本文对其药物作 用机制,药效,代谢及不良反应分别作一简要概述. 1作用机理 许多黄嘌岭类药物,如茶碱和咖啡因,都有较强的 松弛支气管平滑肌的作用.同时还能刺激中枢,加快心 率,增加尿钠分泌,胃酸分泌和腊肪分解.对心脏的作 用尤其明显.可能的解释是:(a)黄嘌岭类衍生物抑制磷 酸二酯酶,导致细胞内cAMP累积J:(b)直接作用于细 胞内储钙池,释放钙;(c)释放儿茶酚胺;(d)阻断腺苷 受体.腺苷作为细胞代谢过程中能量通路的中间物, 在酶促反应中必不可少.黄嘌岭衍生物是腺苷的竞争性 抑制剂,竞争腺苷的A1,A2受体,从而拮抗腺苷的作 用.引起心脑血管的不良反应.药理和生化实验已经证 实了甲基黄嘌岭衍生物如茶碱和氨茶碱与腺苷受体的相 互作用,而这种作用是产生中枢及外周不良反应的原因 之一.本品与茶碱类似.也能抑制中枢及外周的磷酸二 酯酶,使cAMP增加,发挥其抗支气管痉挛作用J,但 是,几乎末见中枢和心血管的不良反应.研究证明,本 品对腺苷受体缺乏亲和力,因为.本品与受体竞争结 合的浓度远远超过其发挥正常药理作用的范围.此外, Franzone的实验表明,本品不影响细胞内钙库对钙的储 存和释放.也不影响钙离子流入细胞.不与钙拮抗剂竞 争受体,而茶碱则恰好与其不同.因此,末见本品产 生类似其他甲基黄嘌岭衍生物典型的心脑血管不良反 应. 2药理 2.1对支气管和平滑肌的作用 本品抑制支气管痉挛的作用比氨茶碱强10-15倍. 体内外实验都已证明一,本品有极强的抗支气管痉挛作 用,效果比茶碱显着.作为镇咳剂,本品能抑制柠檬酸和 组胺气雾剂诱发的咳嗽,临床效果显着.Dolcctti等l对 静脉注射本品治疗急性气道阻塞性疾病与安慰剂作了比 t..IlI誊誊落;赢蠢.氨: iwww.pharmagate.c.m 较.10例年龄为26-79岁的病人,静注本品200rag,分样,对运动行为的影响,小鼠氨茶碱(6～24m)腹腔 别在给药的2,4,6,J,时测量一秒钟用力呼气量(FEv1),给药呈剂量依赖性增加,而同样剂量的本品对小鼠则无 与未使用药物时及安慰剂组相比,差异显着,且未见不影响.通过观察动物举止和描记皮层诱发电位,De 良反应发生.Sarm等”】观察到,经本品腹腔给药,大鼠无癫痫表现, 2.2抗炎作用而等摩尔剂量的茶碱和咖啡因则可诱发癫痫症状. 据报道…,本品能抑制血小板活化因子(PAF)的作2.5对消化系统的作用【1 用.在离体灌注豚鼠肺时,本品抑制PAF诱导的支气管Lazzaroni等对治疗剂量的氨茶碱和本品对胃酸分泌 痉挛及TX类活性物质释放进入体循环,抑制PAF引的作用作了比较.对12例十二指肠溃疡病人进行双盲交叉 起的胸膜炎,抑制胸膜腔的白三烯释放,具有抗炎作研究 ,6例静注(1小时内)氨茶碱240mg或本品200mg, . 引起前呼吸道损另 6例静注(1小时茶碱240mg或本品4加Ⅲg较害有预防作用 ,同时也有炎症预防作用.…一...一 2.3对..血管作用注射后1小时的胃酸分泌量.氨茶碱刺激胃酸排出量平 在临床研究中,慢性阻塞性肺病患者使用本品未见均为213%,刺激胃液排出量平均为129%,与基础值相 任何有临床意义的心血管参数的改变川.离体实验证比差异极其显着.而静注本品并不刺激胃酸或胃液增I明.,本品即使在远高于治疗浓度的情况下,也没有类加.(本品200mg:胃酸排出量增加4%,胃液排出量增 l篡芝鬯良品篓不加10%;400mg,胃酸排出量增加25%,胃液排出量增同作用可用以下实验证实.在豚鼠心房的离体实验中,0.3mm.l,L本品使心率轻微增加,