抗菌药物的主要作用机制3.PPT

抗菌药物概论 General discussion of Antimicrobial Agents ;教学要求 ;执业药师考试要求;Antimicrobial Agents;Antimicrobial Agents;Antimicrobial Agents;Antimicrobial Agents;常用术语;常用术语;常用术语;常用术语;抗菌药物的作用机制;抗菌药物的作用机制;2、增加胞膜的通透性;3、抑制核酸的复制与修复 影响叶酸代谢 ;3、抑制核酸的复制与修复 抑制RNA合成 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓ 抑制DNA合成 喹诺酮类 抑制DNA螺旋酶(G-)和拓扑异构酶Ⅳ(G+)→ DNA复制受阻 → DNA合成↓ ;4、抑制蛋白质的合成 细菌为原核细胞，核蛋白体沉降系数为70s，由30s和50s的亚基组成 哺乳动物为真核细胞，核蛋白体沉降系数为80s，由40s和60s的亚基组成 ;细菌耐药性的产生及机制; 一、 耐药性（亦称抗药性）的种类： 分为天然耐药性（亦称固有耐药性）与获得耐药性两种。 天然耐药性：是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。 耐药基因存在于细菌染色质，通过细菌的繁殖传给下一代。如链球菌对氨基糖苷类天然耐药。 获得耐药性： 后天获得的耐药性(DNA的改变); 细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失。耐药基因存在于细菌染色质外的质粒。如金葡菌对青霉素耐药。 ;二、细菌产生耐药性的机制 1. 产生灭活酶 （1）水解酶： 如β-内酰胺酶 青霉素酶、头孢菌素酶等 （2）钝化酶（合成酶）：能催化一些基团到抗生素的-OH,-NH2上使其失活 如乙酰基转移酶，磷酸转移酶，核苷转移酶（可钝化氨基苷类），腺苷化酶 2. 改变靶位结构 药物不能与菌体结合而失效，如淋球菌对青霉素耐药，因PBPs(青霉素结合蛋白)改变所致。 ;3. 降低细菌外膜的通透性或细胞壁增厚 （1）细菌通道蛋白质组成、数目、功能改变：如G- 杆菌对氨基糖苷类耐药 （2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药 4. 药物主动外排系统活性增强 排出速度大于内流速度；如四环素、氟喹诺酮类、氯霉素、 β-内酰胺类等通过主动泵出而耐药 ;5. 其他 （1）改变代谢途径 如耐磺胺菌可改变代谢途径，产生大量PABA（对氨基苯甲酸）为敏感菌的数十倍，与二氢叶酸合成酶结合，使磺胺耐药。 （2）牵制机制 β-内酰胺酶与青霉素类、头孢菌素类等牢固结合，使其停留在胞浆外间隙，不能进入靶部位。 （3）形成细菌生物被膜 ;三、 耐药基因的转移： 天然耐药性——垂直转移（耐药基因（在染色质）通过细菌的繁殖垂直传递给下一代）→院内、院外（社区）感染； 获得耐药性——水平转移（更多）、垂直转移 →院内感染（水平转移为主）。 水平转移方式包括： （1）接合 （临床意义重要） 如幽门螺杆菌 细胞间通过性菌毛/桥接进行基因（质粒/染色质DNA）传递称之接合， 特点： a. 可同时对多种抗菌药→耐药； b. 耐药基因可在同一种属/不同种属间传递。 c. 主要发生在G阴性杆菌，尤其是肠道细菌。 d. 转移时间 数分~十余分钟。 ; （2）转导 ( 局限 由噬菌体完成，同种间进行，可传给后代 ) 这种转移方式对于葡萄球菌和链球菌的获得性耐药具有重要的临床意义。 如 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中的PBP2a基因可能以此获得。 （3）转化 是肺炎链球菌耐青霉素的分子基础。 此种转移方式的临床意义不十分重要。 ;???菌药物应用的基本原则 ;1、抗菌药的联合应用 抗菌药联合应用的意义 优点： ①发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效； ②延迟或减少耐药菌的出现； ③对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围； ④联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。 缺点： 滥用可能产生不利后果：如增加不良反应发生率；容易出现二重感染；耐药菌株更加增多；浪费药物；给人一种虚伪的安全感，延误正确治疗。 ;（1）联合用药的适应症： ① 病原菌未明的严重感染： 单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染： 如胸腹部严重创伤并发的感染；胃肠穿孔后腹膜炎；感染性心内膜炎或败血症等。 ③ 长期用药易产生耐药的细菌感染：如结核、慢性尿路感