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阿普斯特的合成研究-有机化学专业论文
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日期: 年 月 日 日期: 年 月 日
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阿普斯特的合成研究
摘 要
银屑病关节炎(PsA)是一种与银屑病相关的炎症性关节炎病变, 常伴有肌腱肿胀、僵硬和疼痛等症状。2014 年 3 月,Celgene 生物技 术公司研究开发的治疗银屑病关节炎药物阿普斯特(Apremilast)获 得了美国 FDA 的批准,该药对类风湿性关节炎的治疗目前正处于 III 期临床研究中。本文首先介绍了银屑病关节炎治疗药物的研究进展, 重点在阿普斯特的合成,在此基础上通过两条合成路线对阿普斯特的 合成工艺和晶型进行了研究,具体工作内容如下:
(1)通过化学拆分法合成阿普斯特:以 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛 为原料与盐酸羟胺、溴乙烷反应制得 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈,而后 在丁基锂作用下与二甲基砜反应、再经硼氢化钠还原得到外消旋体的 1-(4-甲氧基-3-乙氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺,后经拆分试剂 N-乙酰基-L-亮氨酸拆分得到(S)- 1-(4-甲氧基-3-乙氧基苯基)-2-(甲 磺酰基)乙胺 N-乙酰基-L-亮氨酸盐;另外,以 3-硝基邻苯二甲酸为 原料在三氯化铁作用下经水合肼还原、在醋酐作用下脱水和酰化反应 得到 3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐。最后将化合物 3-乙酰氨基邻苯二甲 酸酐与化合物(S)- 1-(4-甲氧基-3-乙氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺 N-乙酰基-L-亮氨酸盐以乙酸为溶剂经氨化反应得到 S-构型的阿普斯 特,总收率为 22%,ee 值为 98.4%,对各步反应进行了优化。通过 IR、
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1H NMR、13C NMR 和 HRMS 等对阿普斯特的结构进行了表征。
(2)通过 CBS 不对称还原方法合成阿普斯特:用已制得的 3- 乙氧基-4-甲氧基苯腈在丁基锂作用下与二甲基砜反应、后经盐酸水 解得到化合物 1-(3-乙氧基-4 甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮, 同时在配体 S-(+)-α,α-二苯基脯氨醇作用下经 CBS 不对称还原得到 (R)- 1-(4-甲氧基-3-乙氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇;将 3-乙酰氨 基邻苯二甲酸酐与尿素反应得到 3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚胺。最后将 化合物 3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚胺与化合物(R)- 1-(4-甲氧基-3-乙氧 基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇发生光延反应(Mitsunobu reaction)得 到 S-构型的阿普斯特,总收率为 27%。
(3)阿普斯特晶型的研究:本文采用 X 射线粉末衍射(PXRD)、 热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)对阿普斯特晶型进行 表征。研究结果表明,本文所制得的阿普斯特不含结晶水,属于晶型 B。
关键词:银屑病关节炎,阿普斯特,化学拆分,不对称合成
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STUDY ON THE SYNTHESIS OF APREMILAST
ABSTRACT
Psoriatic arthritis (PsA) is an inflammatory arthritis associated with psoriasis lesions. Patients with psoriasis were accompanied by symptoms such as tendon swelling, stiffness and pain. Apremilast, developed by Celgene, was approved for the treatment of PsA by FDA on March, 2014. In this thesis, the advance on psoriatic arthritis drugs was reviewed including structure features and bioactivity, especially on the synthesis of Apremilast. Base on the above research, Apremilast was synthesized through two routes and its crystal structure was determined. The main work is as follows:
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