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多酸化合物药物活性的研究进展 　　关键词:多酸化合物;药物活性;进展 　　中图分类号:R914 文献标识码:B文献编号:1671-4954(2010)07-519-03 　　doi:10.3969/j.issn.1671-4954.2010.07.031 　　 　　当前国内外对多酸化合物药物活性的研究工作新进展,对多酸化合物在抗艾滋病、抗肿瘤、抗病毒等领域的研究进行了论述,同时对多酸化合物未来的研究方向和趋势作了分析。 　　多酸化合物,是一类前过渡金属氧阴离子簇,是具有do构型的金属阳离子以氧阴离子为“桥”,通过自组装过程形成的低聚物。同种无机含氧酸根离子缩合而成的缩合物称为同多阴离子,不同无机含氧酸根离子缩合而成的缩合物称为杂多阴离子。在通常情况下,多酸是同多阴离子、杂多阴离子、同多酸、杂多酸及其盐的总称。对于这类物质,一个更形象、意义更明确的名词“多聚氧桥金属氧酸盐”正逐渐被使用,但习惯仍称此类物质为“多酸”。多酸有广泛的用途,除了传统上用于催化、功能材料、相转移等领域,正逐渐延伸至分析化学、临床化学和生物化学等领域。 　　1971年Raynaud等首次报道了杂多阴离子[SiW12040]4-的抗病毒活性,开创了多酸的药物化学。从20世纪80年代中后期,国内外的多个研究小组进行了多酸的结构修饰工作,并开始多酸抗病毒等的系统研究工作,多酸药物研究进入了一个新的发展时期。本文就近年来多酸在抗艾滋病、抗肿瘤、抗病毒等领域的药物化学进展进行综述。 　　 　　1 抗艾滋病毒作用 　　1972年,Michelon等报道了一种钨锑酸盐(HPA-23),后续研究发现其具有广谱抗病毒性。1985年,Dormont等最早发现HPA-23具有抑制艾滋病逆转录酶病毒的作用,在当时抗艾滋病药物很少的情况下,这一发现具有重要的历史意义。由于体外试验中表现出较好效果,HPA-23在法国和美国很快被应用于临床。但临床发现其抗病毒活性低,而且伴随明显肝脏毒性、肾脏毒性和血小板减少等副作用,便终止临床试验。 　　20世纪80年代中后期,研究人员致力于多酸的结构修饰工作,并用细胞培养的方式,进行不同结构类型多酸抗HIV活性的系统研究,一些有代表性的多酸药物被相继发现。其中Keggin结构钨系杂多化合物具有抗艾滋病病毒活性的作用,日本学者发现的PM-19最为突出,其抗艾滋病病毒活性和细胞毒性等方面的性能远优于HPA-23,PM-19也是第1个能在体外抑制HIV复制的多酸药物。Hill等通过细胞培养的方法也筛选出几个性能优于HPA-23的抗HIV多酸药物。王恩波课题组发现,Keggin结构的钨磷稀土镨盐的杂多蓝配合物,其抗HIV性能高于PM-19。 　　2002年刘术侠等[1]合成了系列钨系杂多蓝的稀土钐盐,其中Keggin结构钨锗四电子稀土钐盐杂多蓝的抗艾滋病病毒活性作用较强。2004年刘术侠等[2]合成了8种含甘氨酸的钨系杂多蓝,发现了其抗艾滋病毒活性随还原电子数目增多而增加,其中含有甘氨酸的十二钨锗酸四电子杂多蓝有较高的治疗指数(TI206),该类化合物的抗HIV-1活性是在病毒感染早期,通过抑制艾滋病毒在靶细胞表面吸附而发挥作用的。 　　在机理研究方面,不同的检测技术和实验证明,多酸药物的确是穿过了细胞膜[3,5]。在积累了大量实验数据的基础上,确认了至少有3种多酸对HIV作用的模式:抑制HIV逆转录酶;阻止被感染细胞与未感染细胞融合形成合体细胞;抑制HIV蛋白酶。 　　 　　2抗肿瘤作用 　　1974年,Jasmin等报道了HPA-23多酸能够抑制由病毒引起的肿瘤。1987年以Yamase为代表的日本学者开始从事多酸的抗肿瘤研究,并取得了出色的研究成果。迄今为止,发现能够抗肿瘤的多酸主要有同多钼酸盐、Anderson结构多酸以及1∶10和1∶13的系列杂多钨酸盐。王恩波研究组发现,Keggin结构的杂多蓝的抗肿瘤活性优于其母体化合物,而用稀土离子作为多酸的平衡离子时,多酸的抗肿瘤活性会增强。刘景福等发现了系列稀土、过渡金属三元取代的杂多钨酸盐的抗肿瘤作用,并将纳米技术与抗肿瘤多酸结合起来。1999年刘娅等[6]进行了αTi3的抗肿瘤及免疫学效应的研究,通过对小鼠肝癌细胞、Lewis肺癌细胞、S180腹水瘤细胞等的体外抑瘤作用及荷瘤小鼠免疫功能的观察,发现α-Ti3对荷瘤小鼠的瘤重有减轻作用,能增加胸腺细胞自发渗入量及脾细胞对ConA的反应性,促进脾细胞S期DNA的合成。刘术侠等[7]对13钒镍(锰)杂多阴离子的稀土镨盐进行抗肿瘤的研究,发现13钒镍(锰)酸镨在体外对人的结肠癌、肝癌、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、鼻咽癌等均有较强的杀伤作用。王晓红等[8,9]发现了γ-Keggin型双有机金属配合物和茂钛取代的钨酸盐具有抑制人