巨噬细胞活化综合征的研究进展.docVIP

巨噬细胞活化综合征的研究进展 　　【中图分类号】R593【文献标识码】A【文章编号】1005-2720(2010)06 - 21 - 04 　　 　　巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS)是儿童慢性风湿性疾病的严重并发症,临床主要表现为持续发热,淋巴结及肝脾肿大,全血细胞减少,严重肝功能损害,凝血障碍及神经系统受累等多脏器病变,骨髓细胞学显示有分化良好的巨噬细胞吞噬血细胞现象[1]。1985年Hadchouel等[2]。第一次报道了soJIA患儿病程中出现类似MAS的临床表现,提示可能与大量异常活化的非肿瘤性巨噬细胞所致的噬血细胞现象相关。1993年Stephan等[3]首次提出了MAS的概念,他们发现这些患者存在单核巨噬细胞活化,临床表现与噬血性淋巴组织细胞增生症(HLH)相似。随后MAS这个概念逐渐被风湿病学界认识和接受,关于MAS的报道也逐渐增多,近年来其他风湿性疾病如系统性红斑狼疮、皮肌炎、川崎病、渗出性多形性红斑等[4]也有合并MAS的报道。现就巨噬细胞活化综合征近年来的研究进展做一综述。 　　1 MAS的流行病学特点 　　MAS是风湿性疾病少见的并发症,目前尚无确切的关于MAS发病率的统计数据。随着MAS研究的不断深入,MAS的报道越来越多。胡坚等[5,6]对幼年特发性关节炎(juvenileidiopathic arthritis,JIA)并发MAS的个案报道是国内最早的文献资料,随后人们开始关注到MAS在幼年特发性关节炎全身型(soJIA)中并不少见[7-9]。Sawhne等[10]。报道103例全身型JIA患者中有7例合并MAS。Emmennegger等[11]。对反应性HLH患者进行同顾性研究发现约1/3的HLH患者满足JIA的诊断标准。目前认为MAS男女发病率没有明显差异,没有种族易感性,任何年龄均可发病,以儿童发病多见,并且大部分MAS患者存在有基础病。 　　2 MAS的诱发因素 　　MAS发病确切的诱因尚不明确,可能与原发病活动、药物作用、感染等有关。任何感染均可诱发MAS,包括病毒、细菌、真菌及寄生虫等感染。EB病毒是诱发MAS最常见的感染因素,单纯疱疹病毒和巨细胞病毒等也被认为是引起MAS常见的诱因。近10年的文献资料显示在治疗soJIA过程中某些药物可能引发MAS,这些药物包括NSAIID类药物(阿司匹林、布洛芬等)、病情改善药物(金制剂、甲氨蝶呤等)、免疫抑制剂(如环磷酰胺)[13]和生物制剂(如TNF拮抗剂依那西普)[14、15]等。 　　3 MAS的发病机制 　　MAS确切发病机制目前尚不完全清楚,大部分关于MAS发病机制的假说都源于HLH。近年来研究发现,MAS的发病机制可能与穿孔素(perforin)基因异常表达和自然杀伤细胞(NK细胞)功能紊乱引发机体内细胞因子所致的瀑布反应有关[10-16]。穿孔素基因突变导致穿孔素蛋白表达减少[17],穿孔素蛋白是淋巴细胞、巨噬细胞和骨髓的前体细胞表达的一种蛋白质,它的主要作用是在细胞溶解过程中在细胞膜上形成小孔,引起靶细胞溶解。新近的研究也显示多次发生MAS的soJIA患者,大部分穿孔素蛋白表达降低。曾华松等口朝对7例So-JIA并发MAS患者的研究发现,穿孔素A91V基因均为野生型,未发现有突变基因,未发现广东地区汉族So-JIA并MAS患儿与穿孔素A91V基因多态性有关,考虑可能与个体特异体质有关。NK细胞在感染早期具有清除感染原作用,soJIA患者合并MAS中,NK细胞的数量和功能均降低。姚翠婵等[20]报道10例soJIA病情反复难治者,发现9例患儿外周血NK细胞CDl6+56+比率降低,这些患儿并发MAS机会明显增加,这也是soJIA患者容易并发MAS的原因[21]。当NK细胞功能下降,机体清除外来感染原能力降低,引起抗原驱动下T淋巴细胞持久激活和巨噬细胞活化因子大量产生,导致巨噬细胞过度活化释放大量炎症细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α及干扰素α),即细胞因子瀑布,从而引起强烈自身免疫损伤[22],出现各种临床症状及实验室改变。对soJIA患儿检测其NK细胞功能及穿孔素蛋白表达水平,也许有助于预测MAS的发生。 　　4 组织病理学特征 　　MAS的组织病理学主要表现为T淋巴细胞及活化的巨噬细胞浸润。在骨髓及淋巴结中出现巨噬细胞噬血现象,浸润也可出现在其他组织和脏器。1988年,Reiner等[23]对MAS患者的尸解研究发现巨噬细胞浸润可出现在心脏、肝脏、胰腺、肾上腺及脑膜等。Billiau等[24]。报道了5例MAS患儿肝活检病理结果显示活化的CD8、T细胞和噬血细胞增生都参与了发病。 　　5 临床特征与实验室改变 　　5.1各系统临床表现MA