阿司匹林合成制剂.DOC

讲义： 阿司匹林合成、制剂、血药浓度分析一体化实验 实验学时：一周 实验类型：一体化实验 教学方式：分小组讲解及实验 一、实验目的 1. 掌握乙酰水杨酸（阿司匹林）的制备原理和方法。 2. 掌握湿法制粒压片的工艺过程和片剂质量的检查方法以及不同崩解剂对在质量的影响；了解阿司匹林颗粒的制备、胶囊剂的填充、栓剂的制备。 3. 掌握两步滴定法测定阿司匹林片剂中药物含量的实验原理。 4. 掌握阿司匹林血样的处理方法。 5. 掌握血药浓度-时间曲线的测定方法。 6. 掌握单室模型血管外给药药物动力学的参数的求解方法。 7. 了解一体化实验的含义以及实践意义。 二、实验原理 1. 阿司匹林原料药的合成： 阿司匹林是由水杨酸（邻羟基苯甲酸）与醋酸酐进行酯化反应而得的。水杨酸可由水杨酸甲酯，即冬青油（由冬青树提取而得）水解制得。本实验就是用邻羟基苯甲酸（水杨酸）与乙酸酐反应制备乙酰水杨酸。反应式为： 副反应： 2. 颗粒剂制备： 是指药物与适宜辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂、泡腾性颗粒剂及缓释颗粒剂等。颗粒剂的一般制法是将处方成分或中草药提取物与辅料用黏合剂或润滑剂制成软材，过筛制粒，湿粒在低温下干燥，分装即得。制备工艺流程如下： 颗粒剂物料粉碎过筛混合制粒 颗粒剂 物料 粉碎 过筛 混合 制粒 干燥 整粒 分剂量 包装 辅料 颗粒剂（西药）的制备工艺流程图 3. 阿司匹林片剂的制备： 片剂系指药物与辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片或异形片状的固体制剂。 通常片剂的制备包括有湿法制粒压片、干法制粒压片和直接压片，阿司匹林片剂的制备采用应用较广泛的湿法制粒压片。 混合 混合 压片 片剂 混合 主药 粉碎 过筛 辅料 制软材 润湿剂或粘合剂、内加崩解剂 制粒 干燥 整粒 称重 润滑剂、外加崩解剂 片剂的制备工艺流程图 4. 胶囊剂制备： 是指将药物填充装于空心硬质胶囊或者密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。分为硬胶囊剂和软胶囊剂两种。 1. 空胶囊规格的选择：根据药物规定剂量所占容积来选择最小空胶囊。一般方法时先测定填充物料的堆密度（将物料装填于一定容积的干燥容器如量筒、量杯中，倒出粉体，称量，以粉体质量除以该粉体所占容器的体积即为堆密度），然后根据药物剂量计算其容积，以决定选用胶囊的号数。 空胶囊的号数与容积 号数 0 1 2 3 4 5 容积（ml） 0.75 0.55 0.40 0.30 0.25 0.15 2. 胶囊剂制备流程： 空胶囊胶囊剂套合囊帽填充 空胶囊 胶囊剂 套合囊帽 填充 5. 栓剂制备： 1. 栓剂的定义：栓剂系指药物与适宜基质制成的供腔道给药的制剂，其形状和重量根据腔道不同而异，目前常用的有肛门栓、阴道栓等。 2. 栓剂的制备方法有热熔法、冷压法和搓捏法三种，可按基质的不同性质选择制备方法。一般脂肪性基质可采用上述方法中的任何一种，而水溶性基质则多采用热熔法，热熔法制备栓剂的工艺流程为： 基质→熔化→加入药物(混匀) →注入栓模(已涂润滑剂)→完全凝固→削去溢出部分→脱模→质检→包装 制备脂肪性基质栓剂时，油溶性药物可直接溶于基质中；不溶于油脂而溶于水的药物可先加入少量水溶解，再以适量羊毛脂吸收后与基质混合；难溶性固体药物，一般应先研成细粉(过六号筛)混悬于基质中，灌注模具时；应注意使温度接近凝结温度并随加随搅拌，使药物分布均匀，防止沉积。 制备时模具使用的润滑剂为：脂肪性基质选用软皂：甘油：95％乙醇(体积分数) 1：1：5混合液，水溶性及亲水性基质选用液状石蜡或硅油等。 3. 置换价：为了确定基质用量以保证栓剂量，常需预测药物的置换价（F）。置换价是主药的重量与同体积基质的重量比值。即 F=W/[G-(M-W)] 式中，W---每粒栓剂中主药的平均重量；G----每粒纯基质栓剂的平均重量；M-----每粒含药栓的平均重量。根据求的的置换价，计算出每粒栓剂中应加的基质量（E）为：E=G-W/F。 6. 阿司匹林片剂的含量测定：通过两步滴定法完成，由于阿司匹林中存在酸性的稳定剂，所以不能用氢氧化钠直接滴定，必须使用两步滴定法。 首先用氢氧化钠滴定液中和制剂中其它的酸性物质和阿司匹林上游离的羧酸： 然后在加入过量的氢氧化钠滴定液，加热水解，氢氧化钠中和水解所产生的醋酸，然后用硫酸回滴，测得中和醋酸所消耗的氢氧化钠的量。该消耗量和阿司匹林的摩尔比为1:1。 7. 阿司匹林血药浓度测定：阿司匹林在体内转化为水杨酸盐。把异丙醇加到家兔口服阿司匹林后采集不同时间的血清样本中，将蛋白质沉淀，而铁盐与水杨酸作用显紫色，在一定温度范围内，显色强度与水杨酸的浓度成正比。在λ540nm波