恩度联合放疗治疗肺癌临床研究进展.pptVIP

恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展 中国医学科学院肿瘤医院 恩度联合放疗的理论基础 肿瘤高度异常的微环境（持续异常血管生成） Jain RK ，Nat Rev Drug Discov 2011 Jun;10 (6): 417-27. [IF:28.712] 肿瘤微环境三大异常特点： High Interstitial Fluid Pressure（高组织间隙液压） Hypoxia (乏氧) Very low pH (低pH值，酸中毒） Gray LH. British Journal of Radiology, 1953, 26:638 组织氧分压条件的改善有利于放射增敏 肿瘤乏氧会… phenotype Image courtesy of Rakesh K. Jain, PhD J Clin Oncol. 2013 Jun 10;31(17):2205-18 基因的不稳定性 激活未折叠蛋白反应 肿瘤细胞对凋亡及自噬的抵抗 上皮间质转化 肿瘤干细胞样细胞表型 转换为无氧酵解 治疗抵抗 肿瘤微环境（血管的状态）的背后机制 Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607 Anti Pro Tong RT. Cancer Res, 2004, 64: 3731-3736 抗血管生成治疗：肿瘤血管“正常化”现象 抗血管药物治疗后肿瘤血管动态变化 周细胞及IV胶原覆盖内皮细胞动态变化 促血管及抑血管生成因子动态变化 肿瘤血管由杂乱变为有序；肿瘤血管直径趋于一致；肿瘤血管周细胞覆盖率增加；肿瘤血管基底膜覆盖率增加。 双向平衡机制：内皮抑素起到重要的作用 Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607 Endostatin Angiostatin …… VEGF bFGF PDGF …… Anti Pro Endostatin有效恢复血管生成平衡， 将有可能重塑肿瘤血管 抗血管生成药物：恩度 放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理 肿瘤细胞凋亡 血管内皮细胞凋亡 VEGF等各种细胞因子的表达 乏氧与再氧合 血管再生 肿瘤微环境改变 抑制肿瘤血管的形成，降低肿瘤微血管密度(MVD ) 抑制血管内皮细胞增殖 抑制VEGF 使已经形成的肿瘤血管正常化， 改善乏氧 放疗联合恩度抗血管生成治疗：1+12 局部晚期NSCLC同步放化疗联合恩度主要机制 抗血管生成药物与放、化疗针对的靶点不同，且理论上两者联合并不增加治疗毒性。 两项我国临床研究表明：恩度与化疗联合使用提高了晚期NSCLC的疗效。 抗血管生成治疗与放射敏感性密切相关：影响肿瘤血供和氧分压，改善药物浓度和肿瘤乏氧 基础研究显示，使用恩度后5-7天，lewis肺癌移植瘤血管出现正常化现象（详见后续内容），表现为肿瘤乏氧细胞的比例降低，在此期间照射肿瘤的效应明显增强。 中华放射肿瘤学杂志,2011,20(1):69-72. PLoS ONE,2012.7,e34646. 血管密度和直径正常化 恩度处理后，Lewis肺癌移植瘤血管直径趋于一致，以5－7天为显著 CD31标记 血管周细胞覆盖正常化 CD31 CD31 NG2 NG2 control Endostar d5 此图显示了对照组（图1、2、3）肿瘤血管周细胞（NG2标记）覆盖较少，而d5 （图4、5、6）肿瘤血管周细胞覆盖明显增加。从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改善，改善最明显是治疗5天后。 CD31+NG2 CD31+NG2 恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究 恩度联合放疗的确切疗效：临床研究证据 恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC临床试验 Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6. ClinicalTrials：NCT研究设计 Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6. 入组病人 Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6. 入组患者 (n=48) 男/女 38/10 年龄 55(35～72) PS 0/1 21/27 体重5/≥5% 21/27 Ⅲa/ⅢB 8/40 鳞癌 26 腺及其他 22 不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗+恩度前瞻研究 结果 RR 77% CR PR SD PD 恩度联合同期放化疗不可手术切除Ⅲ期NSCLC近期疗效和耐受性良好，未出现心脏及任何出血等不良反应 Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6. 观察指标 N=48 CR 5（10%） PR 32（67%） SD 3（6%） PD 5 未评价 2 生存情况 重组人