草酸和一水草酸钙结晶对p38丝裂原活化蛋白激酶信号传导途径的作用机制研究-外科学、泌尿外科专业论文.docxVIP

华中科技大学同济医学院博士学位论文 华中科技大学同济医学院 博士学位论文 草酸和一水草酸钙结晶对肾小管上皮细胞 p38 丝裂原活化蛋白激酶信号传导途径的作用机制研究 导 师:叶章群教授 博士研究生:曾令启 摘要 草酸是主要由肾脏分泌的代谢终产物，尿草酸浓度的增加对于草酸钙结石的形成 和离发具有重要意义。一水草酸钙 (COM)结品是肾结石最常见的成份，多数情况下 其在尿中不会形成结石。尿中草酸的浓度的增加对于改变尿液草酸钙饱和水平的影响 比尿钙浓度增加的作用大 15 倍。研究发现草酸暴露子猪肾小管上皮细胞系?产生双向 反应，导致 DNA 合成或者细胞损伤和死亡。而且，草酸的暴露促进 COM 结晶与肾上皮 细胞的结合。因此 F 结品在肾上皮细胞的附着和细胞与结晶相互作用的变化在理解肾 钙化发生机制上是很重要的。研究发现， COM 与肾小管上皮细胞的相互作用导致早期 基因的快速表达、 DNA 合成的再启动、细胞生长和凋亡。这些都可能与背结石的形成 有关。 丝裂原活化蛋白激酶家系 (MAPKs)一组广泛分布于哺乳动物细胞浆内具有苏氨 酸和醋氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶 F 由三个主要成员组成F 即细胞外信号调节蛋 白激酶 (ERKs)， 应激活化蛋白激酶 (SAPKs ，又称JNK.s)，p38 丝裂原活化蛋白激酶 (p38 MAPK) 和ERK5 0 p38 MAPK 主要被炎症、应激和损伤启动的信号激活，激活 后通过转录因子诱导保护蛋白质的生成 F 增强细胞对应激凉的抵抗力，并介导细胞凋 亡的信号转导声对缎胞的生长和生存起很重要的作用。 为了进一步研究草酸和一水草酸钙结晶对肾小管上皮细胞的 p38MAPK 信号转导 途径的作用机制，我们分别进行了下述实验:1.草酸激活人近端肾小管上皮细胞 p38 MAPK 信号传导途径的机制研究; 2. 一水草酸钙结晶激活人近端肾小管上皮细胞 p38 MAPK 信号传导途径的机制研究。 1 Investigation on mechanism of action of oxalate and calcium oxalate rnonohydrate crystals on p38 mitogen-activated protein kinωe signal transduction pathway in renal tubular epithelial cells Tutor: Prof. Ye Zhangqun Postgraduate: Zeng Lingqi Department of Urology， Tongji Hospital，Tongji Medical Colloge， Huazhong University of Science and Tecknology Abstract Oxalate is a metabolic end product which is secreted primarily by kidney ，an increase in urinary oxalate levels has been shown to have an important role in the fonnation and r巳currence of calcium oxalate stones. Calcium oxalate monohydrate(COM) is 出e most common constituent of kidney stones，it does not form renal stones in the great majority of cases. 1t has been demonstrated 出at changes in urinary exαetion of oxalate 缸e 15 times as potent as equ出lo1ar changes in calcium concentration for alt巳ring calcium oxalate sat，uration. Previous studies at other laboratories have demonstrated that oxalate exposure to LLC-PKl cel1s (a line ofporcine proximal renal tubular cells) results in a biphasic response，as seen by re-initiation of DNA synthesis or cell damage/death. Furthennore ，i