多功能化抗乳腺肿瘤纳米药物载体的设计与合成-材料工程专业论文.docxVIP

暨南大学硕士学位论文 暨南大学硕士学位论文 万方数据 万方数据 摘 要 纳米粒子负载抗癌药物靶向治疗恶性肿瘤可以降低化疗药物的毒副作用，提高给药效 率，抑制癌细胞生长，在人类攻克癌症，肿瘤化疗方面显示出良好的应用前景。但纳米载 药体系仍然存在以下几个未解决的关键问题：1.响应性不足；2.主动靶向性差；3.在血液中 稳定性差（易解体）。为此，本论文利用透明质酸（HA）对癌细胞靶向性好的优点，以 HA 为 基 体 ， 分 别 探 索 了 pH/GSH/Hyal-1 多 重 刺 激 响 应 性 的 透 明 质 酸 （ His-Cys-HA-SNX2112 ） 基 载 药 纳 米 粒 子 和 功 能 化 透 明 质 酸 / 壳 聚 糖 衍 生 物 （His-HA-Cys/DACs）核壳结构载药纳米粒子的设计与构建，并对两种载药纳米体系进行 了表征。这两种抗乳腺癌载药纳米粒子均具有环境刺激响应性功能，具有良好的应用前景。 （1）透明质酸基载药纳米粒子的设计与构建。通过 EDC/NHS 反应，依次将组氨酸 （His）、半胱胺（Cys）偶联到 HA 羧基上，得到功能化的透明质酸衍生物（His-HA-Cys）， 然后以乳腺癌药物（SNX2112）作为疏水端，通过酯化反应将其偶联到 His-HA-Cys 的羟 基上，得到双亲性的多功能化透明质酸衍生物（His-Cys-HA-SNX2112）。利用核磁共振氢 谱（1H NMR）对各种聚合物的组成进行了表征，并计算得 His 的取代度为 6.89%，Cys 的 取代度为 12.3%。通过超声震荡法，制备了 His-Cys-HA-SNX2112 纳米胶束。动态光散射 测得纳米粒子的平均粒径为 219±3.9nm，PDI=0.182±0.036，粒径分布较窄，Zeta 电位= －5.29±0.29mV；扫描电镜电镜（SEM）照片显示，纳米粒形态类球形，表面光滑，大小 均一。 （2）His-HA-Cys/DACs 载药复合纳米胶束的设计与构建。通过 EDC/NHS 反应，将疏 水性的脱氧胆酸（DA）偶联到壳聚糖（Cs）上，得到了双亲性壳聚糖偶合物 DACs，1H NMR 测得取代度为 3.6%。并通过透析法制备了 DACs 纳米胶束和 DACs 载药纳米胶束，动态光 散射测定前者平均粒径约 196.4±9.2nm，PDI=0.279±0.011，Zeta 电位=14.8±0.45mV；后 者平均粒径约 232.8±8.4nm，PDI=0.361±0.065，Zeta 电位=13.6±0.49mV。紫外分光光度 计测定其包封率为 38.9%，载药量为 3.54%。通过静电作用，将 His-HA-Cys 复合到 DACs 载药纳米胶束表面并氧化交联，得到具有核壳结构的多功能化 His-HA-Cys/DACs 基载药纳 米粒子。动态光散射测定其粒径约为 263±3.7nm，PDI=0.340±0.022，Zeta 电位=－0.85 ±0.08mV，SEM 观察表明干态的 HA/Cs 基载药纳米胶束表面光滑，基本呈球形。 关键词：透明质酸；壳聚糖；环境刺激响应性；核壳结构；乳腺癌 I ABSTRACT Anticancer drugs-loaded nanoparticles for targeted therapy of malignant tumors that can reduce the side effects of anti-cancer drug, improve the dose efficiency, and inhibit cancer cell growth, shows a good application prospect in the chemotherapy of cancer. However, for these drug delivery nanoparticles, some issues such us the stability in blood, active targeting, and environmental stimuli-sensitivities, are still challenging. In this paper, the design and fabrication of pH/GSH/Hyal-1 stimuli-responsive hyaluronan (HA)-based drug loaded nanoparticles (His-Cys-HA-SNX2112) and hyaluronan/chitosan-based drug loaded nanoparticles with core-shell structure, we