趋化因子对间充质干细胞迁移的影响研究现状及发展【摘要】趋化作用是.docVIP

趋化因子对间充质干细胞迁移的影响研究现状及发展 【摘要】趋化作用是细胞迁移的主要机制之一, 与之相关的趋化因子配体-受体主要有两对：CXCL12-CXCR4 和 CCL19 / CCL21-CCR7。一些受损部位组织可分泌趋化因子，特异性地吸引表达相应受体的细胞向其迁移。间充质干细胞以其无限增殖及多向性分化潜能可以有效促进受损组织的修复，成为目前临床细胞治疗研究的热点。 【关键词】趋化因子 间充质干细胞 细胞迁移 细胞替代治疗能从根本上修复坏死、凋亡的心肌，改善心脏功能，开辟了心血管疾病治疗的前景。作为成体干细胞的典型代表，间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)具有无限增殖和多向分化潜能，能在特异因素诱导下分化为骨、软骨、脂肪、肌肉、血管、心肌等组织，并凭借其在来源、免疫、营养等方面的优势成为治疗心肌损伤性疾病的理想种子细胞之一。体内研究发现，通过外周血管途径注射的骨髓MSCs能“移行”到心脏梗死灶及周边区域，再生血管及心肌细胞修复心功能。可见，心肌梗死后心肌组织能表达并释放某些生物活性因子促进干细胞向梗死心脏归巢，但MSCs靶向迁移并聚集到心脏损伤区域的机制尚不完全明了[1]。近几年有许多研究结果表明，间充质干细胞定向迁移与其细胞表面及胞浆内的多种趋化因子受体有关。 趋化因子 （chemokine）是一类可引起趋化反应的小分子细胞因子超家族，可分为四个家族，以CXC和C-C亚族成员为主。其特有的分泌性糖蛋白可激活细胞表面表达的相应趋化因子受体（chemokine receptors），并吸引这些细胞沿趋化因子梯度从低到高迁移。其中，淋巴系统特异性趋化因子（lymphatic chemokine）可吸引成熟的树突状细胞由外周进入淋巴结，由此使幼稚T细胞进入淋巴结、成为成熟T细胞并参与炎症反应等一系列重要生理病理活动。近年来认为，趋化作用（chemotactic activity）是细胞迁移的主要机制之一，与淋巴细胞和肿瘤细胞等在淋巴系统进行转运密切相关。与之相关的趋化因子配体-受体主要有两对：CXCL12-CXCR4 和 CCL19 / CCL21-CCR7。其中，CXCL12-CXCR4 主要与细胞向脑、肝脏及肺的转运有关，而 CCL19 / CCL21-CCR7 主要与细胞的淋巴系统转运有关。 目前普遍认为的影响间充质干细胞迁移及存活能力的研究主要集中在CXC型受体及C-C型受体。 CXC型趋化因子受体 MSCs胞膜可表达多种趋化因子受体，根据物种的不同而呈现出差异性。迄今为止，研究发现人源MSCs主要表达的膜受体有CCR1，CCR4，CCR6，CCR7，CCR9，CCR10，CXCR4，CXCR5，CXCR6和CX3CR1，大鼠源性MSCs则主要表达CCR2，CCR5，CXCR4，CX3CR1。其中人和鼠源性MSCs共同表达的趋化因子受体有CCR5，CXCR4和CX3CR1，其中以CXCR4的研究最为广泛。 基质细胞衍生因子1(stromal derived factor ，SDF-1)，又称趋化因子CXCL12，属于趋化因子蛋白家族，包括SDF-1α/CXCL12a和SDF-1β/CXCL12b两种形式，SDF-1的特异性受体为CXCR4，SDF-1-CXCR4轴在细胞侵袭、迁移过程中发挥着重要作用[1]。研究显示，骨髓中拥有最高的SDF-1浓度梯度, 因而可以有效地诱导循环中的造血干细胞( hematopo iet ic stem cells, HSCs) 归巢；另外有研究显示SDF-1 可以刺激血管内皮生长因子( vascularendothelial grow th factor, VEGF) 的表达, VEGF是最重要的促血管生长因子, 可促进病灶部位血管新生[2]。Sordi[3]等的研究中，体外实验表明CXCR4及CXCR6对细胞迁移的促进作用较明显，含有趋化因子的组织对带相应受体的干细胞有吸引作用，可诱导其定向迁移。大鼠的体内模型证实CX3CL1-CX3CR1和CXCL12（SDF-1）-CXCR4是促使移植细胞向胰岛定向迁移的主要因素。同时，CXCL12/CXCR4对干细胞的分化也有很大影响，在CXCL12/CXCR4基因敲除的大鼠上观察到，缺乏CXCL12/CXCR4基因的大鼠在胃肠道形成、小脑神经元迁移、心血管瓣膜的闭合、B细胞发育及造血细胞向骨髓的迁移方面有很大缺陷。 Brooke[4]等在对人骨髓干细胞进行研究后指出，即使流式检测细胞表面抗原时未能检测出CXCR4受体，在CXCL12的诱导下，含有CXCR4受体的细胞依旧能够启动相关的细胞信号通路，促使细胞向富含CXCL12的部位迁移。 大多研究显示SDF-1 通过趋化BMSCs 至缺血心肌发挥心脏保护作用, 而