新生儿缺氧缺血性脑病脑损伤机制及亚低温治疗的研究进展.docVIP

新生儿缺氧缺血性脑病脑损伤机制及亚低温治疗的研究进展 　　【中图分类号】R722 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）03-01772-02 　　1 概述： 　　1.1 新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是由围生期窒息导致的脑的缺氧缺血性损害，临床以意识障碍、肌张力及原始反射改变、惊厥、脑水肿、颅内高压为主的神经系统表现，是新生儿死亡及影响神经预后的严重疾病。 　　1.2 诊断标准：①有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现（胎心率100次/分，持续5分钟以上和（或）羊水Ⅲ度污染），或在分娩过程中有明显窒息史；②出生时有重度窒息，Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5分钟时仍≤5分；或出生时脐动脉血气pH≤7；③出生后不久出现神经系统症状，并持续24小时以上；④排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。[1] 　　1.3 依据损伤程度临床分级为：①轻度：过度觉醒状态、易激惹、兴奋和高度激动性，拥抱反射活跃。②中度：抑制状态、嗜睡或浅昏迷、肌张力低下，50%病例有惊厥发作、呼吸暂停和拥抱、吸吮反射减弱。③重度：昏迷状态、反射消失、肌张力减弱或消失，生后数小时至12小时出现惊厥且持续状态，或为去大脑僵直状态。 　　1.4 HIE的预后与疾病的严重程度密切相关，文献一致认为轻度HIE 的患儿预后良好；重度HIE 预后很差，病死率和存活者的伤残率（如痉挛性四肢瘫痪、智力低下、皮质视觉损伤和惊厥等）接近100%；中度HIE 的不良预后率文献报道变异性较大，一般为20% ～ 40%。因此， 对于HIE 的治疗重点主要放在中重度HIE。[2] 　　1.5 HIE的发病机制主要经历三个过程：（1）导致细胞毒性水肿和细胞死亡的原发性能量衰竭阶段；（2）窒息复苏期间能量恢复阶段；（3）导致线粒体功能障碍最终促发细胞凋亡的继发性能量衰竭阶段。 　　2 HIE脑损伤细胞分子学发病机制： 　　2.1 酸中毒及高能磷酸耗竭：大脑缺氧缺血后细胞依赖葡萄糖的无氧酵解产生能量ATP，并出现大量的乳酸堆积。细胞内ATP不足以及pH降低使ATP酶依赖的各种离子泵功能丧失，导致细胞内外的离子平衡障碍及细胞水肿，并抑制糖酵解途径中关键酶活性，加重能量代谢的衰竭及细胞内的水肿。酸中毒还降低溶酶体膜稳定性，促使溶酶体酶释放，加速蛋白、核酸、磷脂的水解，使细胞变性坏死。 　　2.2 钙离子毒性：缺氧缺血时，ATP不足导致钠钾泵功能障碍。Na+大量内流使膜位改变，电压敏感钙通道开放，钙离子内流；同时钙泵失活使桨内钙离子排出障碍，也促使细胞内钙超载。另外，胞内钙离子浓度增加可介导兴奋性肿神经递质释放，通过兴奋N-甲基-D-天门氨酸（NMDA）受体进一步使受体门控钙通道开放。 　　2.3 自由基损伤：缺氧缺血时，细胞内高浓度的钙离子激活细胞内钙依赖性蛋白酶，将XD转化为XO，并产生超氧阴离子自由基（O2-），O2-在过氧化物歧化酶（SOD）作用下进一步转化为过氧化氢（H2O2）、羟自由基（OH?）、羟离子（OH-）和氧分子。一氧化氮（NO）从血管内皮释放，除介导血管舒张外，还能和氧自由基反应产生超氧氮自由基（如ONOO-），后者具有较长半衰期，故更容易渗透到组织深部。自由基可启动脂质过氧化，膜降解，DNA和RNA破坏，蛋白质氧化等一系列变化，从而造成细胞损伤。NO 在脑缺血中不仅具有潜在的有益作用，包括维持脑血流、抑制血小板聚集、粘附和抑制NMDAR，从而减少Ca2+内流，而且nNOS 来源的NO介导谷氨酸（Glu ）的兴奋毒性，iNOS参与凋亡发生机制。Glu 主要通过2种受体发挥其神经毒性作用： 一是激活NMDA 受体后启动膜上Ca2+通道，Ca2+内流增加，使神经元内Ca2+超载；二是激活AMPA受体后开放膜上Na+通道，促进Na+内流，神经元内Na+浓度增高，发生细胞内水肿，神经元损伤。 　　2.4 炎症细胞及炎性细胞因子的作用 　　2.4.1 白细胞介素（IL）：与缺氧缺血性脑损伤有关的IL主要有IL-1、IL-6和IL-8、IL-10， IL-6mRNA及IL-6表达增加，新生儿缺氧缺血性脑损伤后脑脊液IL-6含量也明显升高，且与脑损伤程度正相关。IL-1β主要由小神经胶质细胞/巨噬细胞产生，激活其他初炎细胞因子（如IL-8、TNF-α），上调粘附分子，并促进血液内中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞聚集，可释放神经毒性物质如兴奋性氨基酸、NO、氧自由基以及神经营养、神经保护作用，如促进星形胶质细胞的增殖以及神经生长因子的产生，抑制脱髓鞘并能减轻NMDA受体介导的细胞毒性。