12 表观遗传学NEW.pptVIP

piRNA与生殖细胞发育有关。08年研究者证实piRNA与生殖细胞从头甲基化有关，提示哺乳动物生殖细胞可能存在RNA指导的DNA甲基化机制。 其他的表观遗传学现象 概念：依赖于父、母源性的等位基因的差异性表达，即父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象称基因组印迹。 两个亲本的等位基因差异性甲基化是基因组印迹现象的基础。 导致一个亲本等位基因甲基化沉默，而另一个亲本等位基因保持单等位基因活性。 是DNA甲基化的一种特例。 1991年，Dechiara等人做了小鼠IGF-2剔除基因的实验，首次证明了生物体本身带有基因组印迹基因。 实验发现，敲除父源IGF-2等位基因小鼠发育成成体个体小，但若剔除的等位基因来自母源，动物的个体没有变化。 直至1993年，Feinberg实验室首次发现了基因组印迹也存在于人类。 1956年Prader和Willi等医生报道一种儿童早期发育畸形。 1968年Angelman医生报道了另一种/e?nd??lm?n/ 基因组印记与Prader-Willi/Angelman综合征(PWS/AS) PWS表现为肥胖、身材矮小和轻度智力发育迟缓；AS（快乐木偶综合症，又称天使综合征 ）表现为共济失调、过度活跃、严重智障、少语、表情愉悦，这两种疾病都和神经功能失调相关。1/1-2.5万 PWS是由于突变导致父本印记基因在大脑中高表达所致，如SNPNP基因高表达；AS是由于母本的UBE3A基因的缺失或受到抑制所致，该基因编码泛素蛋白连接酶并在脑中表达。 BWS是一种过度生长综合症，常伴有肥胖和先天性脐疝等症状，并有儿童期肿瘤易患倾向。 其发病机制为11p15.5印迹中心表达异常 Microcephaly头小畸型 Macroglossia巨舌 Umbilical hernia脐疝 基因组印记与脐疝-巨舌-巨人症综合征(BWS ) BWS患者表现为胚胎和胎盘过度增生，巨舌，巨大发育，儿童期易发生肿瘤。该病主要是由11号染色体上的IGF2和CDKN1C两个印记基因的错误表达引发，IGF2为父本表达的等位基因，CDKN1C为母本表达的等位基因。父本单亲二体型(uniparental disomies, UPDs)是引发BWS的主要原因，即IGF2基因双倍表达，CDKN1C基因不表达；次要原因是母本的CDKN1C等位基因发生突变[22]；极少数病例是由于母本的染色体发生移位造成CDKN1C基因失活和(或)造成母本的IGF2基因表达。其它一些印记基因在胚胎发育过程中的过量或缺失表达也可导致类似于BWS的综合征，如原来母本表达的IPL基因的不表达或母本的ASCL2基因逃避印记都将导致胚胎的过度发育。这表明父本表达的等位基因对胚胎的生长有促进作用，而母本表达的等位基因对胚胎的发育起到限制作用。 H19和IGF2的表达需要竞争下游的一个增强子。 母源染色体DMR是非甲基化的，允许锌指蛋白CTCF与之结合，从而阻断IGF2和下游增强子，该增强子只能活化H19转录。 父源染色体DMR是甲基化的，这不仅可以使H19基因沉默，也使锌指蛋白CTCF不能与之结合，这样下游增强子就可以活化IGF2的表达 这里面DMR起到染色质屏障的作用，称为隔离子，在印迹中起关键的调控作用。 目前发现印迹基因100-200个，大多成簇排列，发生机制往往与DNA甲基化有关。 1、原始性细胞（属于体细胞2n）发育早期，其全部表观遗传学修饰（包括基因组印迹）被删除； 2、在生殖细胞成熟过程中表观遗传学标记重新建立，蓝色代表精子分化，红线表示卵细胞分化； 3、受精后，保留遗传印记特点，而删除其他表观修饰，然后再重建并在组织特异性定型后被稳定地维持。 我们把这一过程叫做“基因表达的重新编程”，1997年的克隆羊实验就是人为地进行基因表达的再编程。 1961年lyon假说 1996年发现XIC，其中最重要的最是Xist 基因 一条X染色体产生的Xist RNA将染色体自身包裹，并启动异染色质化和失活过程，而另一条X染色体产生的Xist RNA会很快裂解，这条染色体则呈常染色质状态，整条染色体上的基因都具有表达活性。 失活X染色体有两个显著特点：一是组蛋白不被乙酰化；二是CpG岛的高度甲基化。 Xist表达受到其下游调节因子（rnf12）的控制。并需要超过一定的刺激阈值，才能够大量表达。如书上图雄性整合的Xist 刺激始终处于阈值之下， Xist 不表达/不大量表达； 而雌性由于有双拷贝的X染色体,下游调节因子（rnf12）表达量容易超过刺激阈值，导致Xist 的表达——其中一条染色体将被包裹失活；而同时影响下游调节因子（rnf12）的表达，达不到刺激阈值， Xist 就不再表达。 Rett girl——瑞特综合征（Rett syndro