肿瘤血管靶向治疗教学案例.pptVIP

小分子VDAs ( smallmolecule VDAs) 小分子VDAs不能特异地定位于肿瘤内皮,而是利用肿瘤内皮和正常组织内皮的差异而实现其选择性;作用机制是断裂迅速增殖的、未成熟的依赖微管骨架来维持细胞形态的血管内皮细胞 配体靶向VDAs的基本结构 靶向分子 连接 效应分子 靶向分子 类别 肿瘤血管标志物 血管生成和修复分子 VEGF受体 VEGF:受体复合物 前列腺特异性膜抗原(PSMA) CD44相关抗原 (TES-23) 纤连蛋白ED-B区 胶质原IV HUIV26抗原决定簇 内皮唾液酸蛋白(Endosialin) Endoglin(CD105) 基质金属蛋白酶(MMP2、MMP9) 黏附分子 血管细胞黏附分子1(VCAM-1) 整合素αVβ3 选择蛋白(E-selectin) 血栓形成因子 磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine) 组织因子(Tissue factor) EG3287 VEGF165 VEGF121 Haiyan Jia等基于VEGF165与NRP1结合的核心区域设计出短肽EG3287 Effects of peptides derived from VEGF-A165 exons 7 and 8 on VEGF-A165 binding to neuropilin 类似蛋白 Tuftsin(TKPR) ATWLPPR 效应分子 类别 效应因子 凝血始发因子 组织因子 毒素 白喉毒素(Diphtheria toxin) 蓖麻毒素(Ricin) 白树毒素(Gelonin) 细胞毒性药物 阿霉素(Doxorubicin) 新制癌菌素(Neocarzinostatin) 细胞因子 IL-2 IL-12 TNF-α 凋亡诱导剂 RAF-1 gene 放射性同位素 I131 Ac225 Bi213 tTF TF:组织因子(tissue factor，TF)又称组织凝血活酶(tissue thromboplastin)或组织凝血活酶因子(tissue thromboplastin factor)，即凝血因子III(factor III)，是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子 tTF (truncated tissue factor) 含有TF 胞外区的截短组织因子 保留与FⅦ或FⅦa结合并激活FⅩ和FⅨ的活性,但游离的tTF对FⅩ的激活能力要比完整的跨膜TF低5个数量级 1/100000 S180肿瘤组织HE染色效果图 Fig.25 H＆E staining of tumors S180 (A) tTF；(B) tTF-EG3287 A B 连接 如何连接靶向分子和效应分子？ 靶向分子 效应分子 链霉素-生物素 路途遥远 谢谢 肿瘤血管靶向治疗 靶向分子→靶位 ？ 癌症生长的机制 “血管增生开关” 　针对肿瘤血管的治疗策略 抗肿瘤血管的新生 选择性破坏已有肿瘤血管系统 抗肿瘤血管的新生 肿瘤血管新生 是一系列复杂的现象和过程,由肿瘤细胞和内皮细胞( endothelial cell)通过旁分泌相互作用而引发的,肿瘤血管生长是在特定时段、特定环境下由内外因素引起的一种由一系列细胞因子介导的瀑布式生化反应过程 血管新生因子 血管细胞外基质的破坏 黏附分子和整合素介导内皮细胞生长 血管网形成 抗肿瘤血管新生的策略 阻断血管新生因子（VEGF） 抑制血管内皮细胞增殖或促进其凋亡 阻断内皮细胞表面整合素 阻断内皮细胞降解周围基质 其他 VEGF vascular endothelial growth factor 血管内皮生长因子 VEGF Family VEGFR vascular endothelial growth factor receptor 血管内皮生长因子受体 VEGFR Family VEGF下游的信号通路 以VEGF/VEGFR为靶标的抗肿瘤药物的优势 对人体毒性作用小 广谱的抗肿瘤效果 不易产生对抗血管生成药物的抗性 药物更容易到达靶细胞 以VEGF/VEGFR为靶标的抗肿瘤药物的靶点 VEGF VEGFR 酪氨酸激酶 以VEGF为靶点的药物 贝伐单抗 (商品名Avastin) 美国Genetech开发的针对VEGF-A的人源化的鼠单克隆抗体 它可选择性中和VEGF-A，但不与VEGF-B,VEGF-C , VEGF-D,VEGF-E等相互作用，特异封闭VEGF的生物学功能 VEGF Trap VEGF Trap是通过基因工程的方法，将VEGFR-1的第2个Ig结构域与VEGFR-2的第3个Ig结构域和人IgG的Fc片段连接在一起。 Veglin VasGene公司开发了一种反义核苷酸(VEGF-AS )，能