药理学精品教学（汕头大学）影响血液及造血系统的药物教学材料.ppt

影响血液及造血系统的药物;第一节 抗凝血药 第二节 纤维蛋白溶解药 第三节 抗血小板药 第四节 促凝血药 第五节 抗贫血药 第六节 促白细胞增生药 第七节 血容量扩充药;抗凝系统;;;凝血过程;凝血过程;内源性凝血系统;第一节 抗凝血药;抗凝血药;肝素(heparin);【体内过程】 口服不被吸收，常静脉给药；肌内注射易引起局部出血和刺激症状，禁用。 血浆蛋白结合率高(80%)，分布容积小； 60%集中于血管内皮，大部分经单核-巨噬细胞系统破坏，极少以原形从尿排出。 肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关。 静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时； 肺栓塞、肝硬化患者t1/2 延长。 ;【药理作用】 肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉给药，立即起效。使CT和APTT延长，对PT影响弱。 抗凝作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）； AT-Ⅲ是凝血酶（Ⅱa）及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂；对外源性通路的因子Ⅶ无抑制作用； AT-Ⅲ与Ⅱa通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-Ⅲ-Ⅱa复合物而使酶灭活； 肝素与AT-Ⅲ的赖氨酸结合后引起AT-Ⅲ构象改变，使AT-Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合； 一旦肝素AT-Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT-Ⅲ结合而被反复利用； AT-Ⅲ凝血酶复合物则被单核-巨噬细胞系统所消除。 肝素分子越长则酶抑制作用越大。 ;肝素对凝血酶的灭活作用;其它作用 降血脂：使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。停药后 “反跳”。 抗炎：抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。 抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌细胞增生。 抑制血小板聚集：可能是继发于抑制凝血酶的结果。;【临床应用】 血栓栓塞性疾病：防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 弥漫性血管内凝血（DIC）：应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。 体外抗凝：心导管、血液透析等抗凝。;【不良反应】 自发性出血 控制剂量，监测凝血时间和部分凝血酶原时间（partial thromboplastin time，PTT） 注射鱼精蛋白（protamine）：强碱性，带正电，1.0～1.5 mg灭活100 U肝素。 血小板减少症：肝素引起的一过性血小板聚集有关。与免疫反应有关，PF4-肝素-IgG。停药后约4天可恢复。 Ⅰ型轻，为一过性； Ⅱ型严重，可引起动、静脉血栓。 偶有过敏反应 长期应用可致骨质疏松和骨折 孕妇应用可致早产及胎儿死亡 ;凝血功能异常的检查;凝血功能异常的检查;凝血功能异常的检查;凝血功能异常的检查;;【禁忌证】 对肝素过敏； 有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、颅内出血； 妊娠、先兆流产、产后； 严重高血压、细菌性心内膜炎、消化性溃疡、肝肾功能不全、活动性肺结核、内脏肿瘤、外伤及术后。 【药物相互作用】 不能与碱性药物合用； 与阿司匹林、非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双嘧达莫合用，可增加出血危险； 与肾上腺皮质激素、依他尼酸合用，可致胃肠道出血； 与胰岛素或磺酰脲类药物合用，导致低血糖； 静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性； 与ACEI合用，可能引起高血钾。 ;Heparin: origin, structure, and mechanism of action;低分子量肝素(low-molecuIar-weight heparin，LMWH);与肝素比较;;;方达帕鲁（磺达肝素） ;依诺肝素;硫酸皮肤素(dermatan sulfate);凝血酶直接抑制药;水 蛭 素 (hirudin);阿加曲班(argatroban);VitK拮抗药;Warfarin – History;Warfarin – History;【体内过程】 双香豆素口服吸收慢而不规则；华法林口服吸收完全。 与血浆蛋白结合率高，达90%～99% 经肝药酶羟基化失活，由尿排出。 ;【药理作用】 VitK拮抗剂。 抑制VitK由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止VitK的反复利用。 VitK是γ-羧化酶的辅酶。 γ-羧化酶使谷氨酸(Glu)残基羧基化成γ-羧基Glu，具有很强螯合钙的能力，由无活性向活性型转变。 从而影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体，以及抗凝血蛋白C和S的γ-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段。;;作用特点;【临床应用】 防治血栓栓塞性疾病， 心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞，是华法林常规应用。 髋关节手术应用以降低静脉血栓形成 防治静脉血栓和肺栓塞一般先用肝素，后用