药物化学PPT课件第四章 新药研究概论（一）教学幻灯片.ppt

第四章 药物研究概论 ; 近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率仍很低。 就世界范围统计，创制一个全新药物并上市，一般需要从进行三期临床研究的2.5个候选物中得到，后者则需要6.5个化合物进行临床一期试验,为此，要在21个进行了慢性毒性的化合物中选取，这又需要合成6200个化合物，这全过程需时13年，耗资大约3亿美元。 ;成功率低的原因:;①生物靶点的选择； ②检测系统的确定； ③先导化合物的发现； ④先导化合物的优化。;创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并选定药物作用的靶点。 病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。因此，生物靶点的选定是研制新药的起步点。 随着人类基因组计划的实施和分子生物学方法的应用，越来越多的药物作用靶点被认知，一些新颖的重要的酶和受体成为研制独特作用机理的药物的新靶点。;作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验测定的生物模型，一般开始是用离体方法，在分子水平、细胞水平，或离体器官进行活性评价，在此基础上用实验动物的病理模型进行体内试验。 这些体外或体内模型应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关联。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备，则是药物化学和分子设计的任务。;药物分子设计大体可分成两个阶段，即先导化合物的产生(1ead discovery)和先导化合物的优化(1ead optimization)。 先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。 先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的。;为了进行先导化合物的优化，前人积累的各种经验性法则或规律是重要的借鉴或依托。 对许多药物研制成功的过程和背景材料加以研究和系统化，可总结出经验性规律，即化学结构与生物活性间的关系，利用这些定性或定量的规律性变化加以引伸或扩展，特别是计算机辅助进行优化设计，对先导物进行结构变换或修饰，以使生物学性质臻于完善，达到安全、有效和可控的药用目的。 先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子和化学操作，前者是基础，是优化过程的必要准备；而优化是先导物的必然归宿，两个过程互相联系，相辅相成。;第二节 先导化合物的产生 ;天然生物活性物质，例如：动物、植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分，以及矿物有效成分； 组合化学方法制备化合物库，辅以高通量或自动化筛选，是近年来发展的寻找和优化先导物的新途径； 一些重要的内源性物质，例如：与疾病相关酶系的底物，受体的配体等，是衍化先导物的重要根据； 基于生物大分子例如：核酸，酶，受体，生物膜等的三维结构进行分子设计，即基于结构的分子设计(structure-based molecular design)；; 基于生物大分子与配体小分子作用机理进行分子设计，即基于机理的分子设计(mechanism-based molecular design)，通过化学和分子模拟，是产生先导物的重要方法； 根据化合物活性的多样性或临床使用中发现的副作用，可作为先导物质，创制新药； 天然产物或合成的活性化合物的中间体也可成为先导物的来源； 随机筛选，一药多筛； 偶然发现，也可产生先导化合物。;一、天然生物活性物质 ; 自然界生物的多样性决定了天然化合物的分子多样性，多样性的天然产物，是先导化合物的重要来源。 植物、动物、微生物以及海洋生物等在进化过程和物竞天择的竞争环境中，为了自身的生存和种群的繁衍，制造了各色各样的次级代谢物质(secondary metabolites)，这些物质是用于化学吸引昆虫或动物以帮助传播种子和繁衍后代，或者为了保护自己免被周围环境的生物或不适条件所毁灭。;植物产生一些萜类物质模拟昆虫激素； 青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与其共存的细菌生长； 一些植物为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如强心苷类，或作用于中枢神经系统的生物碱，或产生不愉快味道、引起呕吐的物质等。 从动物脏器中提取的激素，虽然有些可直接作为药物，但更多作为先导物。; 我国有悠久的历史，丰富的中医药遗产，是发现先导物的宝库；民间治疗疾病的偏方验方，也是获取先导物的来源。 采用各种分离手段，如：色谱法(HPLC、GC、TLC等)，电泳、凝胶过滤等方法，应用包括：高分辨核磁共振谱、质谱、X-线晶体衍射以及与色谱法联用在内的现代分离、分析方法，以确定天然成分的化学结构、构型和构象，配以微量快速大规模的生物活性筛选方法，使得分离鉴定天然活性产物的研究工作能够快捷准确地完成；