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维泰醇类化合物抗肿瘤机制的研究进展 　　[摘 要] 维泰醇 （ alternol） 是利用红豆杉树皮中一种微生物菌诱变株， 经过发酵、纯化等工艺分离出的新型单体化合物。维泰醇类化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，其抗肿瘤机制已成为近年来的研究热点，现对近年来维泰醇类化合物抗肿瘤机制研究所取得的进展进行综述。 　　[关键词] 维泰醇；维康醇；抗肿瘤；凋亡；细胞周期 　　[中图分类号]R965.1 [文献标志码] A [文章编号]1007-8517（2015）06-0029-02 　　紫杉醇是60 年代由美国国立癌症研究所从红豆杉植物树皮中提取分离得到的广谱抗癌药物，可作用于微管而破坏肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期阻滞于G2/M期[1]。现已证实紫杉醇对多种肿瘤细胞具有抑制作用，在临床上广泛用于多种肿瘤细胞的化疗。但此药不良反应多且严重，原料采集已造成紫杉这种生长缓慢的稀有树种的大量破坏[2]。 　　维泰醇和维康醇（Alternol/Alteronol，如图1）是从云南紫杉树皮中获取一种微生物菌诱变株（Alternaria alternata var. monosporus），经过发酵、纯化等工艺从该菌的菌丝体及培养基中分离出的两种新型单体化合物。维泰醇，国际专利申请号为：WO2006/036131A1，中国专利授权号为：CN1880309A，该创新项目已列入中国国家抗癌药物重大创新专项。维泰醇和维康醇生产工艺简单、产量高，且不会造成紫杉资源破坏[3]。 前期研究发现维泰醇和维康醇对多种肿瘤细胞有显著的抑制作用，但维泰醇类化合物抗肿瘤机制的综述没有报道，笔者通过国内外相关文献检索，对近几年维泰醇类化合物的抗肿瘤机制进行综述。 　　1 抑制细胞周期进程 　　肿瘤是遗传因素和环境因素共同作用下细胞周期紊乱、细胞失控性生长所致的一类疾病，不论因何种原因造成恶性细胞转化，其最终表现均为细胞周期的调控紊乱而使细胞呈过度增殖状态。细胞周期有着严格的调控机制、 启动机制与监控机制。其中任何一个环节的紊乱都可能导致细胞周期调控的失控[4]。刘霞等[5]实验发现维泰醇可通过将胃癌细胞MGC803细胞阻滞在G2/M周期而诱导凋亡，其G2/M期阻滞与CDC25C的磷酸化水平上调， CyclinB1/CDC2活性降低有关，而CyclinB1和weel 蛋白表达量的降低很可能受PLK1调控；同时Eddie D. Yeung等[6]研究也发现维泰醇能将C4-2细胞阻滞在G2/M期。然而姚瑛等[7]研究显示维康醇能通过降低CDK2、CDK4、CyclinD1的表达量，上调P21的表达量诱导 HeLa 细胞G1期阻滞；有研究组用维康醇处理白血病HL-60细胞发现，维康醇显著抑制HL-60细胞增殖，维康醇不能诱导HL-60细胞分化，也不能诱导HL-60细胞凋亡，但维康醇可通过下调CyclinD1 蛋白和Rb蛋白的磷酸化水平使其阻滞在G1期[8]。 　　2 诱导肿瘤细胞凋亡 　　恶性肿瘤是肿瘤细胞丧失自发凋亡能力的最终结果，细胞凋亡是肿瘤治疗研究的一个重要领域，选择性的诱导肿瘤细胞凋亡可能是治疗恶性肿瘤的一个基本策略[9]。维泰醇可通过激活线粒体调控的凋亡通路诱导癌细胞凋亡，刘兆?吹?[10]用维泰醇处理L1210细胞发现：维泰醇能降低细胞线粒体跨膜电位，增加细胞内活性氧 （ ROS）的水平，能下调 Bcl-2/Bax表达比率，并且上调 caspase3和caspase9的表达。宿星等[11-12]研究表明维泰醇可诱导宫颈癌U14细胞凋亡的机制与其下调Bcl -2、Survivin蛋白的表达及上调Bax蛋白的表达有关。 　　3 诱导肿瘤细胞自噬 　　Eddie D.Yeung等[7]用维泰醇同时作用于前列腺癌细胞C4-2和前列腺上皮细胞RWPE-1，发现维泰醇能显著抑制前列腺癌细胞增殖，而对前列腺上皮细胞影响不大；有趣的是自噬金指标LCⅡ/ LCⅠ蛋白比率虽然都上升，但前列腺上皮细胞中LC3Ⅱ/ LC3Ⅰ却大于前列腺癌细胞中的比值，这可能与维泰醇发挥抗肿瘤效应的选择性有关。王艳丽[13]在研究维康醇对肝癌的抑制作用及机理时也发现，维康醇能够诱导肝癌细胞HepG-2自噬，这可能与ERK和P38通路的激活有关。 　　4 诱导肿瘤细胞分化 　　分化诱导（ Induction of Differentiation）是指在肿瘤分化诱导剂的作用下，使不成熟的恶性细胞重新向正常的成熟方向逆转的过程。王彩霞[14]用维康醇和维泰醇诱导小鼠黑色素瘤分化的研究显示，经维康醇和维泰醇作用48小时和24小时后，两种药物对B16F0细胞的生长均有明显的抑制作用，且随着药物浓度的增大，均呈现时间和剂量依赖性；经维康醇和维泰醇作用后，B16F0细胞的形态与对照组相