常见的肝纤维化形成机理及治疗.pptVIP

肝纤维化形成机理及治疗;肝纤维化的形成过程; 2008年Friedman总结近5年来肝纤维化发病机制的六大进展 ①MFB（成肌纤维细胞）的多源性； ②HSC是调节肝脏炎症与免疫重要因素； ③阐明了HSC活化过程中基因（多基因、多途径）及非基因因素； ④不同病因肝病致肝纤维特异性途径； ⑤对肝脏巨噬细胞重要性再认识； ⑥提出HSC与肝脏干细胞的状态，肝脏再生与癌变有关（Friedman Gastroenterol 2008;134(6):1655-1690） ;1、全面认识肝纤维化的形成; 对肝纤维化的认识，应从①形态学上讲是肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质—蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血管化（基底增厚和窗孔消失）。若伴有肝细胞结节性再生，假小叶形成称肝硬化；早期肝硬化（S4）炎症多尚在进行，纤维间隔宽大疏松，肝小叶改建尚不充分。 ②生化考虑则为细胞外间质（ECM）合成、分泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成也就瘢痕形成；; ③细胞水平考虑是产生ECM主要细胞肝星状细胞（HSC）被激活称成肌纤维细胞(MFB)、增殖，合成、分泌大量的ECM，促ECM降解物质合成减少；④免疫学认为肝纤维化是CD8介导的疾病，活化的HSC可抑制T细胞的活化，活化的NK细胞可杀伤活化的HSC，但B细胞促进HSC的活化；现认为通过免疫调节作用可抗肝纤维化（Hepatology 2008;48(3):759-769)）。;⑤基因水平则为参与ECM代谢的基因调控失调造成肝纤维化，具体讲是促肝纤维化因子（TGFβ、CTGF、NF-κB、肾素、血管紧张素等）致ECM基因表达增强，抑制纤维化因子（IFN-γ、BMP-7、ARB等）致促降解的基因表达下降；促使基因表达到正常调控水平是抗肝纤维化的治疗目的。 ; 目前治疗主要针对HSC。 TGFβ1在HBV感染中，抑制免疫应答与HVB复制减轻肝损伤（Hepatol 2007;46:672）。现认为有260个基因与肝纤维化有关（ Hepatology 2008;48(4，suppl):921A）。; 从基因水平、细胞水平、生化与形态学去研究肝纤维化，已认识到它们之间存在不一致性，现临床常用的肝纤维化指标在无肝纤维化的急性肝损伤期均可增高，但有肝纤维化病理改变者也可无肝纤维化指标异常，病理改变也不可能与血清生化改变完成一致，故主张多种指标联合检测和综合分析诊断肝纤维化（Hepatology 2008;47(2):370-372）; 对肝纤维化发生与发展的机理全面认识可利于治疗药物的选择、疗程的安排与疗效的判断。Frideman认为抗肝纤维化治疗很快成为临床现实，临床大夫头脑中始终保持一个概念，就是即使晚期肝硬化也有逆转之可能，代偿期肝硬化已证实可逆。 ;2、抗肝纤维化某些新的认识; （3）彻底治疗原发病不能代替抗肝纤维化治疗；（4）动物实验结果与临床结果差距可能甚大；（5）不同病因、不同程度、不同病期肝纤维化治疗方法不同，效果也不一；（6）正确评价抗肝纤维化药物临床疗效很难，需综合分析。; 关于抗肝纤维化的新认识总结如下：（1）对肝星状细胞（HSC）的活化已有更多了解。总结HSC的活化过程，认为细胞因子、基因多肽、ECM等均能致HSC的活化，（其认为促HSC活化因子有TGF-β、TGF-α、IL-1、IL-4、胰岛素样生长因子、IL-6、PDGF、单核细胞趋化因子、成纤维细胞生长因子，内皮素-1、去甲基肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、CTGF等）理论上讲，抑制HSC活化者都有可能成为抗肝纤维化药物，但是否有临床意义需进一步研究。; （2）HSC与脂肪细胞相似性，如贮存脂肪，对脂肪介质反应及被相似的信号分子—过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）调节，PPARγ在维持HSC静止状态的表型具有重要作用，其减少，有助于HSC的活化。脂肪有益于HSC，有害于肝细胞。活化HSC有一定的胰岛素抵抗。这些提示肝损伤与代谢综合征之间的关系。 ; （3）凋亡与肝纤维化关系密切。Canbay等总结肝细胞凋亡与炎症、肝纤维化关系时，指出肝细胞的凋亡能诱导HSC的活化，抑制肝细胞凋亡的一个小分子半胱氨酸-天门冬氨酸蛋白酶抑制剂已发展为临床试用；还可以通过RNA干扰技术（iRNA）阻止肝细胞凋亡而达抗肝纤维化治疗目的。IFN-γ有抑制肝细胞凋亡，促进HSC凋亡。;KC ; （4）肝纤维化是一种多基因调控失调病。Friedman认为宿主的基因表型是肝纤维化进展的内源性决定因素，更多的与特异的基因和单个核苷酸多态性的联系，很可能在以后5~10年内明确。基因治疗的研究从单基因进入多基因方面考虑。 ; （5）不同病因慢性肝病肝纤维化发生的相关因素不完全相同，