第4章 临床药物效应动力学课件.ppt

①受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象； ②膜受体与激动药结合后的复合物被聚集和内吞(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少； 减敏现象可能与下述各点有关： ③受体数目下调(down regulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致； ④在G蛋白偶联型受体还可能由于G蛋白降解增多、表达减少或mRNA稳定性降低等原因而致G蛋白减少，而使受体减敏。受体减敏是受体调节(见下)中的重要现象对药物作用的影响值得重视。 1.受体拮抗药 可根据其作用方式不同而分为两类： (1)竞争性拮抗药 (2)非竞争性拮抗药 受体拮抗药和部分激动药 2．受体部分激动药 临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二药同用，则可能发生与此相类似的拮抗现象，这就是临床上不应将作用机制相同的多种药物同用的原理。 受体的反向激动药 在有些受体，如β-肾上腺受体和苯二氮草受体等，在一般情况下存在两种状态的构型： 小部分处于易激活状态(R*) 大部分处于非激活状态(R) 这类受体的三类配体物质 激动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动； 反向激动药对R的亲和力很高，与R结合后促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减少；实际起了拮抗药的作用； 拮抗药则对R和R*的亲和力相同，能同等拮抗激动药和反向激动药的作用。 在现有的β受体阻断药中有一部分实际上是完全的反向激动药，有的则表现出部分反向激动药的特性。近年有人认为，苯二氮草类的耐药性、依赖性与停药反应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有关。反向激动药的发现，既有理论意义，也有临床实践方面的重要性。 储备受体与沉默受体 经典的占领学说，激动药占领的受体数目与其效应强度成正比。 但后来发现，有时情况较此为复杂。已证明，有的激动药结合受体后激发的生理效应(称为受体后效应)的某一步骤是有最大限速的。在到达此最大限速值时所占领的受体数目往往不是受体总数的全部，而占领更多的受体并不能导致更强的效应。这表明受体总数是超过最大效应时需被占领的受体数的。多余的受体称为储备受体(spare receptors)。 因此，在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。 进一步研究发现，内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时所占领的受体的数目是并不相等的。 激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。 阈值以下的被占领受体被称为沉默受体(silent receptor)。 上述资料进一步完善了占领学说，也使药物的量效关系等“量”的规律更为复杂。 受体特异性的相对性 如各种酶与其底物之间的反应的特异性并不特别严格一样，受体和其配体的结构互补性关系也并不十分严格。 受体特异性是相对的 有些受体各有不同的亚型(如肾上腺素受体)，除去有针对该受体各亚型的选择性激动药和(或)拮抗药之外，也有一些能同时作用于该受体各亚型的无选择性的药物。 有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起效应。 有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。 受体特异性的相对性使得许多药物除有治疗所需的作用外，同时可能出现副作用甚至毒性。 为了防止或减轻临床用药时的副作用，除开发作用选择性更强的药物外，可以在副作用的机制水平或症状水平采用有针对性的联合用药，也可以在用药剂量上巧作安排。 受体的调节 历史上曾用来说明受体与配体的特异性的锁与钥匙的概念已为科学的发展所修正。 受体的数目(或密度)可因其配体的存在与否或其它因素的影响而发生调节变化。 向下调节(下调，down regulation)：受体激动药的浓度增高时，受体的数目会适度减少 向上调节(上调，up regulation)：激动药的浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断或因其它原因被抑制时，受体的数目会适度增多 受体与激动药结合的亲和力及激发反应的能力也可因受体分子结构、构型的修饰(如被磷酸化或脱磷酸化)、细胞膜流动性改变或G蛋白的变化等因素的影响而发生调节性改变。 当受体对激动药的敏感性增高(增敏)时，也能引起受体下调，而敏感性减低(减敏)时也能引起受体上调。足以引发受体调节变化的因素当不在少数。必须随时关注科学在这些方面的发展，并在实际用药过程中注意观察和考虑。 上述受体调节可以是该受体本身的配体所引发(叫做同种调节)，也可能是其它受体的配体所引发(叫做异种调节)。 临床用药过程中病人病情千差万别，同时应用的其它药物也各不相同，足以引起受体调节变化的因素当不在