阿尔茨海默症治疗药物临床的应用的研究.docVIP

阿尔茨海默症治疗药物临床的应用的研究 　　【摘要】 目前临床AD治疗药物主要基于疾病相关的神经递质紊乱,具有一定的症状改善效果。主要对临床应用的各类药物的适应证、效力、长期治疗效果、不良反应、联合用药等进行比较分析,并探讨合理的临床用药策略。 　　【关键词】 阿尔茨海默氏症;治疗药物;临床应用;不良反应;长期治疗效果 　　 　　阿尔茨海默症(AD)是一类最常见的老年痴呆,最初是轻度认知障碍,后逐渐发展为严重缺陷,直至严重痴呆。不同阶段的临床症状各有不同,包括认知和记忆问题、社会行为障碍、个性和性格改变等[1]。目前AD发病机制尚未完全清楚,可能与脑内多种神经递质,如乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺等水平紊乱有关,目前临床广泛应用的美金刚、多奈哌齐等药物临床疗效方面仍存在争议。 　　1 阿尔茨海默症临床治疗药物及适应证 　　乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是目前主要的AD治疗药物,已有四类AChEI通过了FDA批准。他克林是全球范围内获准治疗AD的第一个药物,但因较大的副反应和肝毒性,临床已极少应用;多奈哌齐(安理申,1997年)被批准用于治疗轻度、中度、严重痴呆,最新研究发现低、高剂量药物治疗后具有类似的认知功能改善效果;利凡斯的明(艾斯能,2000年)具有乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱脂酶(BuChE)双重抑制效果,不通过肝脏代谢,用于治疗轻度、中度痴呆及相关帕金森氏症,有研究指出高剂量药物治疗效果更好[2];加兰他敏(Reminyl,2001年)除乙酰胆碱酯酶抑制活性外,还具有丁酰胆碱脂酶调节活性,治疗轻至中度痴呆患者,临床有效率为50%~60%[3,4]。 　　2002年第一类N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(NMDA拮抗剂)美金刚获批用于AD治疗,通过减缓兴奋性神经递质谷氨酸的传递,降低对神经细胞的过度持续兴奋毒、发挥神经细胞保护作用[5],相关研究表明美金刚治疗中至重度AD较轻度AD更有效,不仅对综合评估、功能能力和行为症状改善有益,而且能够适度改善认知功能,耐受性更好[2]。 　　2 阿尔茨海默症药物临床评价 　　2.1 几类AD药物效力对比性分析 目前尚无双盲的平行试验对比几类AD治疗药物的效力和效果,仅有几例开放性的平行实验报道[3]。一项为期52周的临床研究中,多奈哌齐和加兰他敏在稳定病情、改善行为和功能状态方面无显著差异,而在12周的评估中,多奈哌齐却表现出更好的认知功能改善效果和临床满意度。关于多奈哌齐和利凡斯的明的临床研究仅有12周,两类药物都具有类似的症状改善效果,但多奈哌齐具有更好的临床医生和护理人员满意度[3]。最近在意大利进行了一项多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明三类药物临床效果的前瞻性比较,对938例轻至中度AD患者进行追踪观察,在治疗36周后,发现各类药物对认知功能和各种参数的改善效果无显着差异[6]。 　　另有学者在蛋白水平上进行各类药物的比较,为期13周的临床研究发现,利凡斯的明组AChE活性显著下降42.6%、AChE蛋白水平下降9.3%,BuChE活性显著下降45.6%、BuChE蛋白水平下降21.8%;加兰他敏组AChE活性下降2.1%、BuChE活性下降0.5%,但是AChE 和BuChE蛋白水平分别增加51.2%和10.5%;多奈哌齐组AChE和BuChE活性分别增加11.8%、2.8%,AChE和BuChE蛋白水平分别增加215.2%和0.4%。这反应了各类药物药理学方面的差异,表明利凡斯的明可持续抑制AChE、BuChE活性,而多奈哌齐、加兰他敏不能抑制BuChE活性,并伴随脑脊液中AChE 蛋白水平的增加[7]。 　　2.2 长期治疗效果评估 之前大量研究已证实:多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明治疗6个月,甚至12个月,均可一定程度改善患者认知功能、功能状态和行为功能[8]。最新一项为期2年的临床研究,评估了多奈哌齐对轻至中度AD患者的疗效,49%参与者(标准化细微精神状态检查指数SMMSE为10~18)随机的接受多奈哌齐治疗,两年后对比于安慰剂组,多奈哌齐组在延缓疾病进程方面无显著差异,但多奈哌齐可显著改善认知功能和功能状态,SMMSE指数平均增加0.8%。Raskind[8]报道:平均SMMSE指数为19.7的患者,包括部分中-重度症状患者,经加兰他敏持续治疗36个月后,认知功能下降速度显著减慢,表明加兰他敏的认知改善至少持续36个月。 　　Rountree等[9]对651名AD患者追踪调查20年后,并评估相关疾病进展,发现持续的药物治疗(AChEI或美金刚)对延缓疾病进展具有积极影响,该影响强度在临床上具有重要意义,甚至中晚期患者也发现类似的积极治疗效果。 　　2.3 药物不良反应分析 几类胆碱酯酶抑制剂可引起心动过缓和晕厥症状,并可能导致永久性