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醛固酮拮抗剂治疗充血性心力衰竭的研究进展 　　[关键词] 醛固酮拮抗剂；心力衰竭 　　[中图分类号]R541.6+1[文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2009）01（a）-019-02 　　 　　充血性心力衰竭（简称心衰）是各种不同病因的严重心脏病发展到最后的共同结局，严重威胁心脏病人的生命和生活质量。降低心衰的发病率及死亡率、提高远期疗效具有重要意义，而近年来对心衰的病理生理改变及发生机制的研究取得很大进展。心衰时心脏要启动一系列代偿机制来维持泵血功能，主要表现为交感神经兴奋；肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）被激活，血管紧张素及醛固酮水平升高；一些血管活性物质释放增加。所有这些均可造成心衰进行性恶化。在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）阻断肾素－血管紧张素系统（RAS）的作用被广泛认可后，醛固酮的病理生理作用及醛固酮拮抗剂的临床应用也受到了关注和重视。本文就此作一综述： 　　 　　1醛固酮与充血性心力衰竭 　　 　　醛固酮是一种重要的盐皮质激素，是RAAS中的一个重要成分，在人体心血管系统的调节中具有重要的作用。近年来的研究发现，除了肾上腺皮质球状带以外，血管、心、脑、肾、肺等器官也具有合成并分泌醛固酮的功能。在心力衰竭时，由于肾灌注压降低和肾灌注量减少，交感神经兴奋，血中儿茶酚胺增加，以及限制钠摄入和使用利尿剂等，使肾小球旁器细胞分泌肾素增加，裂解血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ再经过血管紧张素转换酶的作用变为血管紧张素Ⅱ，刺激肾上腺皮质球状带合成并释放醛固酮。醛固酮升高以后，作用于远曲小管及集合管醛固酮受体，增加管腔膜Na＋、K＋通道及Na＋－K＋-ATP酶活性，促进钠再吸收及钾排泄，引起水、钠潴留和低钾、低镁血症，增加心脏负荷及心电的不稳定性，导致冠脉痉挛、心律失常，使心力衰竭进一步恶化；长期的醛固酮升高，还可因细胞内钾的耗竭导致心肌细胞的坏死；醛固酮升高对心力衰竭患者产生的不良影响还表现为致内皮细胞功能紊乱、抑制压力感受器、收缩全身性血管及降低具有保护作用的血清高密度脂蛋白等。研究表明，醛固酮还是血管损伤的一个重要的调节因子，可直接作用于血管系统，与血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、心肌纤维化、蛋白尿和肾血管损伤等有关。动物试验和临床研究都已证实，阻断醛固酮受体对这些损伤具有保护作用。 　　长期以来，人们一直认为使用ACEI能完全阻断醛固酮的产生。大规模临床治疗结果也表明，使用ACEI类药物治疗慢性心功能不全，可使其发病率及死亡率均明显下降。然而，进一步观察发现，使用ACEI或血管紧张素受体阻断剂的心力衰竭患者，醛固酮的水平仍然很高。长期应用ACEI可以降低血浆血管紧张素转换酶（ACE）的水平，但不能降低血浆醛固酮的水平，ACEI并不能完全阻断醛固酮的产生，即所谓“醛固酮逃逸”现象。醛固酮逃逸的机制，目前尚不完全清楚，可能除血管紧张素使醛固酮增加外，还有其他因素的影响，如可的松、促肾上腺皮质激素和心房利钠肽等，这些因素在充血性心力衰竭时也是增高的；也可能长期ACEI治疗，使血管紧张素生成的替代途径――胃促胰酶转化途径占优势，导致肾素水平升高。由于醛固酮在心衰的病理生理作用及醛固酮逃逸现象，决定了心衰现代治疗方案中醛固酮受体拮抗剂具有不可替代的作用。 　　 　　2螺内酯治疗充血性心力衰竭的新发现 　　 　　调整交感神经系统和RAAS是心衰治疗的关键。醛固酮拮抗剂螺内酯与醛固酮有相似的化学结构，可与醛固酮竞争结合MR，阻止醛固酮-受体复合物的形成，是继ACEI和β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物。过去一直作为一种保钾利尿剂仅用来治疗心衰引起的水肿，剂量为40～200 mg/d，但利尿作用不强。随着对心力衰竭病理生理机制的进一步认识，发现小剂量螺内酯具有拮抗醛固酮的作用。RALES研究是第一个大型、随机、双盲、安慰剂对照评价小剂量螺内酯在重度心衰治疗中对死亡率和住院率影响的研究。有19个国家195个医疗中心参加，共入选1 663例患者，心功能NYHAⅢ级为70.5%，Ⅳ级为29.0%。95%的患者已用ACEI，所有患者都用了襻利尿剂，73%的患者用了地高辛，大约11%的患者采用了β受体阻滞剂。平均年龄65岁，平均左室射血分数为25%，冠心病所致心衰占55%。血肌酐2.5 mg/d（221 μmol/L），血钾5 mmoI/L者不参加实试验。入选患者随机分为两组，螺内酯组822例，平均剂量26 mg/d；安慰剂组841例。两组患者病情和用药情况相同，第一终点为所有原因的死亡率，复合终点包括：心原性死亡率，住院率及NYHA心功能分级变化。由于螺内酯组病人情况明显优于安慰剂组，而提前终止试验。平均随访24个月，总死亡率下降30%，心原性死亡率下降31%，由于心衰恶化死亡